Maurizio D'Incalci
Capo del Dipartimento di Oncologia
Istituto Mario Negri, Milano

Il Dipartimento di Oncologia dell’Istituto Mario Negri è da anni impegnato in ricerche sui tumori dell’ovaio. In stretta collaborazione con l’équipe del Professor Costantino Mangioni, Direttore della Clinica Ostetrica e Ginecologica e del Reparto di Oncologia Ginecologica dell’Ospedale S. Gerardo di Monza, Università Bicocca, si sono attuati numerosi studi biologici, farmacologici e clinici che hanno contribuito significativamente alla letteratura scientifica internazionale degli ultimi venti anni sulle neoplasie ovariche. Una delle iniziative, intraprese 16 anni fa con il supporto economico della Fondazione Mattioli (www.fondazionemattioli.it), è stata quella di costituire una tissuteca, cioè la raccolta campione di tessuto dei carcinomi dell’ovaio di tutte le pazienti operate a Monza. Questi campioni, congelati in azoto liquido appena prelevati in sala operatoria, venivano periodicamente trasferiti al Mario Negri e conservati in un congelatore a -80°C. Contemporaneamente veniva costituito un “data base” che conteneva tutti i dati anatomo-patologici e clinici di ciascun paziente, che venivano aggiornato con scadenze semestrali da un gruppo di statistici e bioinformatici con l’aiuto dei medici oncologi.
L’analisi molecolare di questi campioni biologici è di grande potenziale interesse per chiarire quali siano le differenze biologiche fra tumori di pazienti, che hanno una malattia apparentemente simile, ma con evoluzione clinica e risposta ai trattamenti molto diverse fra di loro. La disponibilità di questa banca di 1.250 casi di carcinomi ovarici che è, a nostra conoscenza, la più grande esistente al mondo ottenuta in un solo centro clinico, rende possibile studiare le basi biologiche dei tumori epiteliali dell’ovaio, della loro progressione. Inoltre rende possibile studiare quali siano i fattori biologici alla base della diversa risposta a determinate terapie farmacologiche e alla sopravvivenza delle diverse pazienti. E’ da sottolineare che il progresso raggiunto nelle tecnologie genomiche rende possibile porsi questo tipo di quesiti analizzando simultaneamente un gran numero di geni con una buona accuratezza della quantificazione della loro espressione.

Uno degli studi intrapresi negli ultimi cinque anni, attraverso il supporto economico della Fondazione Mattioli, della Fondazione Cariplo e della Compagnia San Paolo - è stato pubblicato sull’ultimo numero della rivista scientifica americana Clinical Cancer Research – e riguarda l’analisi dell’espressione genica in tumori ovarici in fase iniziale, cioè al primo stadio, quando la malattia è apparentemente confinata all’ovaio. Lo studio del tumore ovarico al primo stadio è di grande importanza perché può fornirci delle informazioni sui fattori biologici iniziali della trasformazione tumorale, potenzialmente utili per la diagnosi precoce di questo tumore. E’ da ricordare che la maggioranza delle pazienti con carcinoma dell’ovaio viene diagnosticata quando la malattia è in una fase avanzata, cioè diffusa negli organi pelvici, addominali o anche in organi distanti. Questo ritardo diagnostico dipende principalmente dal fatto che il tumore ovarico, nelle prime fasi della sua crescita, non causa sintomi specifici che spingono la paziente a farsi visitare dal ginecologo e i sintomi compaiono quando il tumore è in una fase avanzata e quindi difficile da curare. Studi biologici sul carcinoma ovarico al primo stadio non hanno soltanto un’importanza scientifica per capire la patogenesi di questa malattia, ma possono avere delle ricadute nella pratica clinica per classificare e trattare le pazienti in modo ottimale.
Nel nostro studio abbiamo valutato simultaneamente l’espressione di 16.000 geni in 83 tumori, allo stadio I comprendenti casi di un diverso istotipo e grado differenziativo, così da poter valutare la relazione tra i profili di espressione genica e sopravvivenza delle pazienti apparentemente libere da malattia nei diversi sottogruppi anatomopatologici.
Si è osservato che i profili di espressione genica suddividono in modo chiaro le pazienti con diverso istotipo e grado di differenziazione (vedi come esempio la figura 1). Inoltre un gruppo limitato di geni ci dà delle indicazioni sulla probabilità di recidiva della malattia (vedi figura 2).
Anche se gli studi effettuati richiedono ulteriori conferme per una loro applicazione su larga scala, riteniamo che esistano le premesse per prospettare nel prossimo futuro una classificazione più accurata delle diverse pazienti con carcinoma dell’ovaio ed una ottimizzazione della loro terapia basata sulla “firma molecolare” di ciascun tumore.

Figura 1

 Lo "scaling" multidimensionale ci permette di ottenere una raffigurazione tridimensionale dei tumori ovarici, stadio 1. Sulla base dell'espressione di 692 geni si distinguono i quattro principali istotipi:

• carcinoma a cellule chiare (azzurro)
• carcinoma endometrioide (blu)
• carcinoma mucinoso (verde)
• carcinoma sieroso (rosso)

 Figura 2

Lo "scaling" multidimensionale ci permette di ottenere una raffigurazione tridimensionale dei tumori ovarici, stadio 1. Sulla base dell'espressione di 191 geni si possono separare le pazienti che hanno recidivato (rosso) dalle pazienti che non hanno recidivato (verde) e che sono presumibilmente guarite.