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Come tutti i tessuti e organi del nostro corpo, anche i tumori, per crescere, hanno bisogno di un adeguato apporto di sangue, che permette di rifornirsi di ossigeno e sostanze nutrienti. Per questo i tumori si creano una vera e propria rete vascolare, mediante un processo chiamato angiogenesi.
L’angiogenesi è un processo fisiologico che permette lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni da vasi già esistenti. E’ un processo di fondamentale importanza in molte condizioni fisiologiche, ad esempio per lo sviluppo dell’embrione, durante il ciclo mestruale, per i processi di riparazione tissutale e di cicatrizzazione delle ferite. Tuttavia l’angiogenesi è coinvolta anche in situazioni patologiche come il cancro o l’infiammazione cronica. Una delle differenze tra l’angiogenesi fisiologica e patologica è la durata del processo: mentre la prima è limitata nel tempo e può durare giorni (ovulazione), settimane (rimarginazione delle ferite) o mesi (gravidanza), la seconda può persistere anche per anni, si parla, infatti, di un processo cronico.

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Angiogenesi: un meccanismo complesso
Qual è il ruolo dell’angiogenesi
Carcinoma ovarico e angiogenesi
Dove sta andando la ricerca
Risultati nella ricerca su tumore dell’ovaio

 

ANGIOGENESI: UN MECCANISMO COMPLESSO

In condizioni normali il ricambio (in inglese turnover) delle cellule del tessuto endoteliale, cioè quello che riveste la superficie interna dei vasi sanguigni, è molto lento. L’endotelio vascolare si trova in uno stato di “dormiveglia”, metabolicamente attivo, ma le cellule che lo compongono non proliferano, né migrano. Questa è il risultato dell’equilibrio tra fattori pro-angiogenici e anti-angiogeneci che in condizioni normali sono bilanciati. Se questo equilibrio viene a mancare (in inglese switch angiogenico) a causa di specifici stimoli si genera un processo detto angiogenico patologico. Quando la prevalenza di fattori pro-angiogenici diventa incontrollata, si ha un’angiogenesi eccessiva, legata all’insorgenza di gravi malattie quali il cancro, retinopatie, artrite reumatoide, psoriasi. Di contro un’insufficienza angiogenica sta alla base di malattie vascolari caratterizzate dalla chiusura dei vasi sanguigni e porta a ischemia tissutale.



Il meccanismo dell’angiogenesi è molto complesso in quanto la formazione di nuovi vasi attraversa diversi stadi, caratterizzati da modificazioni dell’endotelio vascolare e della matrice extracellulare, che favoriscono la proliferazione e la migrazione della cellula endoteliale determinando le così dette “colonna di migrazione” che precedono la formazione di strutture simili a capillari immaturi. Il vaso neoformato è in seguito stabilizzato grazie al reclutamento di cellule accessorie, ad esempio cellule dette periciti e le cellule muscolari lisce. Questo è il meccanismo principale con cui si formano i vasi, meno chiaro è la partecipazione delle così dette cellule precursori dell’endotelio o ancora di cellule staminali endoteliali nella neoangiogenesi.

 

QUAL È IL RUOLO DELL’ANGIOGENESI

Nel tumore l’angiogenesi ha un duplice ruolo:

  • da un lato la neovascolarizzazione garantisce un adeguato apporto di ossigeno e nutrienti indispensabili per la crescita della massa tumorale
  • dall'altro i vasi del tumore forniscono alle cellule tumorali una via di diffusione nell'organismo


Le cellule che si distaccano dal tumore primario, sfruttando i vasi neoformati, possono colonizzare organi distanti sviluppando tumori in sedi secondarie e dando quindi origine alle metastasi.

Nella letteratura scientifica esistono numerose evidenze che lo sviluppo tumorale presenta una prima fase, detta “avascolare”, caratteristica di lesioni piccole, non superiori a qualche millimetro di diametro, in cui l’angiogenesi è poco rilevante; nelle fasi successive il tumore aumenta in dimensione ed entra nella fase di crescita, acquisendo appunto un fenotipo angiogenico con uno sbilanciamento nella produzione di fattori che regolano l’angiogenesi a favore degli attivatori.
Tra i principali iniziatori dell’angiogenesi troviamo i membri della famiglia di:
VEGF, cioè Fattore di crescita vascolare
FGF, cioè Fattore di crescita fibroblastica
PLGF, cioè Fattore di crescita placentale HGF, cioè Fattore di crescita epatocitico
PDGF, cioè Fattore di crescita piastrinico
angiopoietine TNF-α e β, cioè Fattore di necrosi tumorale α e β
interleuchine, IL-6 e IL-8.

Di contro l’altro braccio della bilancia è alleggerito da quei fattori che potrebbero inibire l’angiogenesi, tra cui i più studiati sono trombospondina-1, angiostatina, endostatina, interferoni (IFN-α e β), interleuchine (IL-12), inibitori tissutali delle metalloproteasi (TIMPs), osteopontina e vasostatina.
E’ pertanto intuitivo che i vasi del tumore - cioè quelli che fanno capo al fenomeno angiogenesi tumorale - siano un bersaglio ideale per:

  • inibire la crescita del tumore distruggendo i vasi infatti affameremo il tumore
  • inibire la meta statizzazione, infatti impedendo la neo-vascolarizzazione si tagliano le vie di diffusione metastatica.

Basandosi su questo principio, nel corso degli ultimi anni sono stati sviluppati diversi farmaci per bloccare l’angiogenesi tumorale, nella maggior parte dei casi, si tratta di farmaci che inibiscono i fattori di crescita e le loro vie di segnale. Attualmente ci sono un centinaio di nuove molecole in studio per la cura di malattie neoplastiche, molte di queste sono in esame in studi clinici, anche in pazienti con carcinoma ovarico. Tra i farmaci già in uso nella pratica clinica come inibitori dell' angiogenesi tumorale si trovano: l’anticorpo anti-VEGF Bevacizumab (Avastin®) e le piccole molecole inibitori di recettori tirosin-chinasici Sunitinib (Suten®), Sorafenib (Nexavar®), Pazopanib (Votrient®), Vandetanib (Caprelsa®). Da ricordare che ci sono farmaci inibitori dell’angiogenesi in uso anche per la cura di retinopatie.

 

CARCINOMA OVARICO E ANGIOGENESI

L’angiogenesi è un processo che gioca un ruolo importante nella crescita e formazione di metastasi del cancro all’ovaio ed è considerato un importante bersaglio terapeutico nel trattamento dei tumori epiteliali dell’ovaio, cioè quelli più comuni. L’aumento d’espressione di VEGF, il Fattore di crescita vascolare cioè il mediatore chiave dell’angiogenesi, è frequentemente descritto nei tumori da pazienti con cancro all’ovaio e livelli elevati di VEGF nel plasma sono considerati un fattore prognostico negativo. Il carcinoma epiteliale dell’ovaio metastatizza principalmente per disseminazione diretta delle cellule tumorali dalle ovaie o dalle tube verso organi adiacenti quali la vescica e il colon, ma anche per distacco delle cellule tumorali dal tumore primario. Il VEGF, originariamente descritto come fattore della permeabilità vascolare, aumentando la permeabilità della vascolatura diaframmatica e di quella associata al tumore, causa l’accumulo di ascite. A sua volta la produzione di ascite facilita la disseminazione del tumore nella cavità peritoneale. Metastasi distanti sono un evento più tardivo.

Nella pratica
Alcuni studi clinici con l’anticorpo anti-VEGF bevacizumab (Avastin) hanno mostrato attività antitumorale significativa nelle pazienti con carcinoma ovarico. Due studi [lo studio GOG-218 e ICON-7] di prima linea in pazienti con cancro all’ovaio in trattamento mostrano attività significativa quando bevacizumab è aggiunto alla chemioterapia convenzionale a base di platino/taxan e il trattamento è continuato per un certo periodo. L’attività si misura con l’aumento del tempo di sopravvivenza libera da progressione della malattia. Nel laboratorio di preclinica si è dimostrato, sui modelli di tumori umani ovarici derivati da pazienti, che la risposta alla combinazione dipendeva dal tempo di durata del trattamento con bevacizumab e dalla sensibilità del tumore alla chemioterapia. Un aspetto emergente da studi clinici e preclinici con inibitori dell’angogenesi è che non solo certi tumori non rispondono a questi farmaci, ma molti pazienti inizialmente responsivi, non rispondono più nel corso del trattamento e sviluppano resistenza alla terapia antiangiogenica.

Sono in corso studi per capire quanto la sensibilità alla chemioterapia e/o all’inibitore dell’angiogenesi dei diversi tumori possa influenzare la risposta finale alla combinazione. Questi studi vanno in parallelo con uno studio clinico recente, AURELIA, che ha dimostrato attività della combinazione chemioterapia più bevacizumab su pazienti in seconda linea considerati resistenti al platino. Questo è un esempio di come in laboratorio gli studi preclinici (su modelli) percorrendo strade parallele alla clinica possono aiutare a capire i meccanismi di risposta/non risposta di certi tumori al trattamento ed eventualmente fornire informazioni per migliorare le modalità di somministrazione. In linea con questi obiettivi i ricercatori si propongono di potere rispondere ad alcune domande aperte di fondamentale importanza per la cura del paziente, quali:

  • come selezionare su basi cellulari, molecolari o farmacologiche i pazienti che beneficeranno da questo tipo di trattamenti
  • come superare la resistenza agli inibitori dell’angiogenesi. Poiché il fenomeno della resistenza include l’attivazione di altri segnali pro-angiogeneci (la bilancia descritta sopra), questo fa pensare che l’utilizzo di inibitori dell’angiogenesi che oltre a bloccare il VEGF agiscono su altri fattori possano essere di maggior efficacia terapeutica. Alcune molecole inibitori dell’angiogenesi che agiscono su più mediatori dell’angiogenesi attraverso i loro recettori (inibitori dei recettori tirosinchinasici, RTK) sono in studio nelle pazienti con cancro all’ovaio. Recentemente, pazopanib e cediranib hanno mostrato efficacia (sopravvivenza libera da progressione della malattia) in studi di fase III in pazienti con cancro all’ovaio. Nel laboratorio di preclinica queste molecole sono in studio nei nostri modelli di carcinoma ovarico, con l’obiettivo di studiare e caratterizzare la loro attività su tumori resistenti a inibitori dell’angiogenesi (es. bevacizumab) e per ottimizzare le modalità di trattamento in combinazione con altri trattamenti.

 

DOVE STA ANDANDO LA RICERCA

Nonostante i promettenti risultati clinici dei farmaci antiangiogenici, va detto che l’approccio terapeutico va ancora perfezionato, per ottimizzare l’impiego dei farmaci in uso e sviluppare nuovi inibitori dell’angiogenesi più selettivi e meno tossici con meccanismo di azione innovativi. In quest’ottica, la ricerca sull’angiogenesi tumorale nel laboratorio di preclinica si sviluppa attraverso tre linee:

  • identificazione di nuovi marcatori espressi selettivamente dall’endotelio vascolare isolato da tumori umani - e in particolare dal carcinoma ovarico - come possibili bersagli terapeutici
  • sintesi e sviluppo preclinico di molecole mimetiche di inibitori endogeni dell’angiogenesi
  • studio di nuovi inibitori dell’angiogenesi su modelli preclinici di carcinoma ovarico e ottimizzazione delle modalità di combinazione con terapie convenzionali.

 

RISULTATI NELLA RICERCA SU TUMORE DELL’OVAIO

Di seguito sono descritti i risultati più rilevanti degli ultimi anni in queste aree di ricerca sul carcinoma ovarico.

  • Ci sono molte differenze tra i vasi del tumori e quelli normali. I primi sono strutturalmente disorganizzati, tortuosi, dilatati, ma soprattutto esprimono sulla loro superficie marcatori peculiari che possono essere utilizzati come bersagli selettivi per interferire col processo angiogenico e quindi per la terapia del tumore. L’identificazione della proteina RGS5 - un regolatore del segnale della proteina-G che si esprime selettivamente dalla vascolatura del carcinoma ovarico sotto stimolo angiogenico - apre la strada a possibili nuove terapie indirizzate selettivamente ai vasi tumorali.
  • Una delle possibili strategie per inibire l’angiogenesi tumorale è quella di disegnare farmaci che riproducano le proprietà dei fattori endogeni antiangiogenici. In laboratorio è stato identificato e caratterizzato un nuovo frammento antiangiogenico della trombospondina-1, un inibitore fisiologico dell’angiogenesi, e sono state sviluppate piccole molecole, mimetiche di questo dominio, che sono ora in esame come possibili inibitori dell’angiogenesi.
  • Per sviluppare nuovi farmaci sono necessari modelli preclinici opportuni. Per questo è stata messa a punto una piattaforma di modelli preclinici di carcinoma ovarico derivato da pazienti, che rispecchiano le caratteristiche biologiche, genetiche molecolari e farmacologiche di questa neoplasia: i diversi tumori sono eterogenei per fenotipo angiogenico e risposta a inibitori dell’angiogenesi.

 

Per saperne di più
Dr Raffaella Giavazzi, Dr Giulia Taraboletti, Laboratorio Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali, IRCCS-Istituto Mario Negri, Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.