Per iniziare a conoscere
Una parte importante della ricerca pre-preclinica è dedicata allo studio dell’attività antitumorale di nuovi farmaci e delle proprietà farmacocinetiche di combinazioni di farmaci. E’ chiaro che nella lotta contro il tumore c’è tantissimo interesse verso i nuovi farmaci o le combinazioni tra farmaci, per questo è altrettanto importante conoscere come un farmaco si distribuisce nel tumore, quanto tempo rimane attivo, oppure come viene eliminato.

Per continua a conoscere
Capire come si distribuisce un nuovo farmaco
Capire se la distribuzione di un farmaco è sempre uguale
Capire come raggiungere il tumore: la preparazione e l’uso di nanoparticelle per i trasporto selettivo del farmaco all’interno del tumore
Studiare il profilo farmacocinetico di nuovi farmaci antitumorali
Studiare le combinazioni tra farmaci

 

 

CAPIRE COME SI DISTRIBUISCE UN NUOVO FARMACO

Nella fase di sviluppo di un nuovo farmaco antitumorale è importante la conduzione di studi di farmacocinetica, che affiancano quelli di attività, in modelli tumorali ad “hoc” che riproducono il più fedelmente possibile quelli umani. Questi studi permettono di capire se un farmaco viene assorbito, se viene attivato o disattivato, quanto tempo rimane all’interno dell’organismo a concentrazioni che possono essere efficaci e ben tollerate o meno e infine in quanto tempo viene eliminato. Questi studi sono di fondamentale importanza per capire se vale la pena sviluppare il nuovo farmaco per un futuro utilizzo nei pazienti. In questi studi vengono in genere utilizzati modelli tumorali derivati da pazienti con tumore all’ovaio e trapiantati nell’animale oppure modelli di tumore mammario, pancreatico e sarcomi.

 

CAPIRE SE LA DISTRIBUZIONE DI UN FARMACO È SEMPRE UGUALE

La messa a punto e validazione di metodi per la misura di nuovi farmaci in campioni biologici è condotta anche grazie all’utilizzo di tecniche altamente innovative, quale ad esempio l’Imaging Mass Spectrometry. In pratica si tratta di acquisire l’immagine della distribuzione di un farmaco nei tessuti tramite spettrometria di massa. L’evoluzione verso questa nuova tecnica e in generale verso le tecniche di “imaging” si è resa necessaria parchè l’analisi farmacocinetica classica valuta la concentrazione media di un farmaco entro un determinato tessuto in funzione del tempo, ma non fornisce informazioni sulla distribuzione spaziale del farmaco all'interno di tale tessuto. La tecnica Imaging Mass Spectrometry consente di verificare dettagliatamente l’entrata e la distribuzione del farmaco all’interno delle aree tumorali. Questo dettaglio è di particolare importanza perchè il tumore è una struttura altamente eterogenea in cui anche aree vicine possono avere una distribuzione differente dei vasi sanguigni in cui il farmaco o non arriva o arriva in maniera irregolare. La figura mostra proprio questo fenomeno: nella parte alta della figura vediamo le immagini ottenute con la tecnica Imaging Mass Spectrometry della distribuzione di un farmaco anti tumorale – il paclitaxel - in quattro tumori di diverse pazienti. Il colore azzurro indica la presenza di farmaco. Nella parte bassa e riportata la semplice immagine ottica delle sezioni. Come si vede la distribuzione del farmaco è molto variabile.


CAPIRE COME RAGGIUNGERE IL TUMORE: LA PREPARAZIONE E L’USO DI NANOPARTICELLE PER I TRASPORTO SELETTIVO DEL FARMACO ALL’INTERNO DEL TUMORE


Il trattamento con un farmaco antitumorale prevede che si facciano cicli di chemioterapia, in modo da tentare di eliminare le cellule tumorali che non si è riusciti ad eliminare ad esempio con la chirurgia. Tuttavia esiste una importante difficoltà: è difficile somministrare dosi di farmaco abbastanza grandi da penetrare nel tessuto perché siano efficaci senza essere tossiche e pericolose per la paziente. Le nanoparticelle veicolanti il chemioterapico che si stanno studiando nell’ambito di un protocollo di cura per il trattamento del tumore al seno, vogliono risolvere proprio questo problema. Grazie alle loro piccolissime dimensioni - circa un millesimo del diametro di un capello umano! - possono meglio penetrare e trasportare nel tumore quantità di farmaco in maniera costante e per un certo periodo di tempo.
I primi risultati ottenuti indicano che il farmaco senza l’aiuto delle nanoparticelle si muoveva poco, mentre quello contenuto nell’involucro delle nanoparticelle risultava presente a concentrazioni maggiori e meglio distribuite nel tumore. La figura sotto dimostra proprio questo: nella sezione di tumore dopo un ora dal trattamento si vedono le nano particelle cariche di farmaco (colorate in rosso) concentrate nel vaso sanguigno che stanno quindi penetrando nel tessuto, dove in seguito diffondono più uniformemente. Infatti nella sezione di tessuto a 24 ore dal trattamento le nano particelle sono uscite dal vaso e hanno pervaso le cellule tumorali dove il farmaco può agire efficacemente.
Il prossimo passo per questa tipologia di studi sarà quello di vedere se la formulazione farmaco-nanoparticella permetterà effettivamente di rallentare lo sviluppo del tumore.

 

STUDIARE IL PROFILO FARMACOCINETICO DI NUOVI FARMACI ANTITUMORALI

Questi studi, che sono condotti grazie alla collaborazione di pazienti con tumore che partecipano alle fasi I e II di sviluppo di nuovi farmaci (link), sono diretti a stabilire anche il profilo farmacodinamico del nuovo farmaco. I risultati di questi studi forniscono utili informazioni correlabili direttamente all’efficacia e alla tollerabilità del nuovo farmaco utilizzato. I risultati che si ottengono da questi studi permettono di valutare se un farmaco ha buon profilo farmacocinetico ed è ben tollerato dai pazienti. Inoltre attraverso questi studi si evidenzia l’esistenza di una possibile correlazione tra esito della terapia e le concentrazione di farmaco raggiunte nel sangue delle pazienti.

Facciamo un esempio Nel corso del 2013 è in studio il profilo farmacocinetico di un nuovo inibitore dell’angiogenesi (link) chiamato E-3810 particolarmente efficace in pazienti con tumori aventi amplificazione dei recettori per il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF), cioè la famiglia degli FGF e i loro recettori specifici che controllano un’ampia serie di funzioni biologiche, tra cui lo sviluppo e la rigenerazione tissutali, l’angiogenesi e la trasformazione neoplastica. L’obiettivo primario della fase I è quello di valutare l’efficacia e la tollerabilità della terapia con questo nuovo farmaco, somministrato una volta al giorno per 28 giorni consecutivi in pazienti con tumori solidi avanzati.

 

STUDIARE LE COMBINAZIONI TRA FARMACI

Come considerazioni generali semplici, ma spesso sottovalutate per spiegare al lato pratico quanto dettagliato nei primi quattro punti sopra esposti, si può dire che nell’ambito della farmacologia antitumorale è importante sviluppare e combinare terapie che consentano al farmaco di raggiungere l’intera popolazione delle cellule nel tumore alla concentrazione sufficiente per avere un effetto terapeutico adeguato senza o minimizzando gli effetti collaterali. Se un farmaco antitumorale non riesce a raggiungere tutte le cellule che sono capaci di rigenerare il tumore, qualunque sia il suo meccanismo d’azione o la sua potenza, l’efficacia può essere compromessa poiché la sopravvivenza di una sola cellula potrebbe costituire la base di una recidiva. Questo aspetto è particolarmente rilevante nel trattamento dei tumori solidi poiché, durante la loro progressione, si crea un microambiente caratterizzato dalla formazione di nuovi vasi sanguigni che sono necessari al tumore per crescere e metastatizzare ma che creano una struttura irregolare e portano ad una serie di conseguenze tra cui la formazione di zone tumorali ipossiche, cioè con poca ossigenazione dove sopravvivono però le cellule tumorali più resistenti, e ad alta pressione all’interno del tessuto tumorale che diventano difficilmente raggiungibili dai farmaci chemioterapici comunemente usati in clinica.

L’importanza della formazione di nuovi vasi per la progressione tumorale ha portato ad un notevole interesse per lo sviluppo di nuove strategie che interferiscono con il processo della loro formazione e/o che distruggono il sistema vascolare tumorale esistente. L’inibizione dell’angiogenesi priva le cellule tumorali dei nutrienti e dell’ossigeno ed uccide le cellule tumorali altamente proliferative. Tra i nuovi farmaci impiegati per prevenire la neo formazione di nuovi vasi sanguigni vi sono anticorpi monoclonali come il bevacizumab o il trastuzumab, oppure piccole molecole come sunitinib, il sorafenib, il pazopanib, il brivanib ed E-3810 (vedi punto 4) che sono stati già approvati o ancora in fase di sviluppo clinico. Nonostante gli inibitori dell’angiogenesi abbiano una potenziale attività come singoli agenti, i benefici che derivano dalla monoterapia sono modesti.

Diversi studi preclinici hanno mostrato migliori effetti in caso di terapia combinata con i principali chemioterapici classici.

Un importante studio in corso ha messo in evidenza un effetto antitumorale maggiore della terapia combinata con bevacizumab o sunitinib e paclitaxel o doxorubicina in un modello di tumore ovarico umano fatto crescere nel topo. In questo studio, la riduzione della massa tumorale dopo trattamento con l’inibitore dell’angiogenesi più il farmaco citotossico è risultata infatti molto più marcata rispetto a quella ottenuta con il trattamento con i singoli farmaci con conseguente aumento della sopravvivenza degli animali. Il meccanismo attraverso il quale gli agenti anti-angiogenici aumentano l’efficacia della chemioterapia non è ancora stato chiarito ma la sua comprensione è rilevante per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. A questo scopo è importante studiare le interazioni meccanicistiche tra le due classi di farmaci, il profilo farmacocinetico e le modifiche biologiche del microambiente tumorale che derivano dal trattamento con la terapia combinata. Grazie proprio agli studi preclinici si è valutato in che modo gli inibitori dell’angiogenesi incidano sull’azione dei chemioterapici, migliorando l’esito della terapia. In particolare si è chiarito l’aspetto della distribuzione nel tumore del chemioterapico.

Grazie sempre alla tecnica di “imaging” si è osservato la migliorata distribuzione del chemioterapico paclitaxel che deriva dalla normalizzazione del microambiente tumorale a seguito della terapia antiangiogenica. Il microambiente tumorale è caratterizzato infatti da una vascolarizzazione anormale che si crea a seguito di uno sbilanciamento tra fattori pro-angiogenici e fattori anti-angiogenici. La diretta conseguenza di questa anormalità strutturale è la compromissione della regolarità del flusso sanguigno che, insieme alla compressione dei vasi da parte del tumore in crescita, provoca la formazione di regioni tumorali poco ossigenate ad alta pressione intratissutale che non vengono raggiunte dagli agenti citotossici.

Nella figura sotto riportata è possibile notare come il pretrattamento favorisca effettivamente una regolare distribuzione del paclitaxel nella sezione del tessuto tumorale a differenza dell’altra immagine dove la sezione dopo trattamento solo col singolo farmaco mostra irregolare distribuzione del paclitaxel. Nel primo caso abbiamo perciò raggiunto tutte le cellule tumorali e quindi il trattamento farmacologico ha buone possibilità di funzionare, mentre nel secondo caso alcune aree del tumore e quindi un numero elevato di cellule maligne sono prive del farmaco citotossico.

 

Per saperne di più
dr. Massimo Zucchetti, Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, Unità di Farmacologia clinica antitumorale, IRCCS-Istituto Mario Negri, Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.