MicroRNA e insorgenza di un tumore
Come già accennato nel precedente articolo (http://www.fondazionemattioli.it/la-ricerca/ricerca-di-laboratorio/vedi-tutti-gli-articoli/14-genomica/63-il-termine-microrna-non-mi-spaventa-cos-e-e-a-che-cosa-serve), i dati raccolti in questi anni hanno  chiaramente dimostrato come i difetti nell’espressione di uno o più microRNA siano direttamente legati allo sviluppo dei tumori.

Le informazioni in nostro possesso ci raccontano la storia  di come, perche è nato e si è sviluppato un tumore, mentre risulta ancora poco esplorato l’utilizzo di queste informazioni a scopo diagnostico e prognostico. La caratteristica dei microRNA, e cioè quella di essere delle piccole molecole stabili nel tessuto e nel sangue, li rende certamente idonei per poter essere utilizzati come marcatori. Tuttavia i dati ad oggi raccolti non ci permettono di pensare ad un loro utilizzo in clinica, ad esempio attraverso un normale prelievo di sangue, per ottimizzare la terapia o per predire l’evoluzione della malattia o, ancora, come vero e proprio strumento terapeutico.
Appare comunque importante provare a discutere questi aspetti e i dati fino ad ora disponibili.

Ruolo diagnostico e prognostico dei microRNA
L’analisi dei profili di espressione dei microRNA in un elevato numero di campioni tumorali ha recentemente mostrato il potenziale diagnostico delle firme molecolari dei microRNA nell’individuazione di un determinato fenotipo tumorale. In uno studio ad esempio sono stati analizzati campioni provenienti da pazienti con leucemia acuta ed in essi sono stati individuati distinti modelli di espressione dei microRNA, corrispondenti a differenti meccanismi di trasformazione tumorale. In questo studio l’utilizzo dei profili di espressione dei microRNA è risultato perciò un ottimo strumento per stabilire la corretta diagnosi di pazienti con tumori poco differenziati ed altrimenti non diagnosticabili dalla sola analisi isto-patologica (1). Nel tumore sieroso ad alto grado dell’ovaio, integrando le firme molecolari dei microRNA e dei loro geni bersaglio, si e’ compreso che esistono due grossi tipi istologici dietro alla semplice definizione di sierosi ad alto grado, uno epiteliale e l’altro di origine mesenchimale.
L’utilità dei profili di espressione dei microRNA è al momento evidente per la prognosi di alcuni tipi di neoplasia; ad esempio nella leucemia linfatica cronica (CLL) e nel tumore del polmone specifiche firme  di espressione dei microRNA nel plasma possono  migliorare il valore diagnostico (2).

Ruolo dei microRNA nella resistenza a trattamenti farmacologici
Uno dei più importanti fattori che influiscono sulla probabilità di sopravvivenza di pazienti con tumore è la resistenza ai trattamenti terapeutici e  per questo lo sviluppo di approcci farmacologici efficaci è un passaggio necessario per la terapia dei differenti tipi di cancro. Esiste tutta una serie di studi, su modelli sperimentali, che dimostrano come alterazioni nei meccanismi di regolazione dei micro RNA posso predire la risposta alla terapia farmacologica. Se questi dati verranno confermati in altrettanti studi su pazienti è pensabile che nei prossimi anni si potranno utilizzare queste informazioni per indirizzare fin dall’inizio i pazienti verso una terapia più mirata.
In aggiunta, l’utilizzo di microRNA come innovativo trattamento terapeutico, potrebbe non solo sensibilizzare le cellule tumorali alla morte cellulare farmaco-indotta ma anche inibirne la sopravvivenza, la proliferazione e la capacità invasiva. E’ stato inoltre dimostrato come alcuni microRNA possano modulare la sensibilità alla radioterapia, come di recente riportato nel cancro del polmone (3). Tali dati offrono le basi sperimentali per l’uso dei microRNA come nuovi target terapeutici in associazione con i tradizionali trattamenti anti-tumorali.

Ruolo dei microRNA come target terapeutici
Considerata l’importanza dei microRNA nello sviluppo, progressione e trattamento di un tumore, il loro potenziale utilizzo nella terapia tumorale è al momento attuale oggetto di studio di numerosi gruppi di ricerca. Lo scopo è quello di modularne l’espressione introducendo microRNA sottoespressi nel cancro o inibendo l’espressione di microRNa molto espressi, tramite molecole antagoniste. Il razionale teorico per il loro utilizzo  si basa sul fatto che i microRNA sono molecole in grado di regolare l’espressione di numerosi geni coinvolti nella sopravvivenza, proliferazione e differenziamento delle cellule. Lo sviluppo di molecole simili ai microRNA ma con una più elevata emivita ed aumentata efficacia in vivo, è stato il primo passo per trasferire i progressi scientifici dell’ultimo decennio alla pratica clinica. Attualmente i due principali ostacoli all’utilizzo di queste molecole in clinica sono rappresentati dallo sviluppo di modelli animali ingegnerizzati che consentano di studiare approfonditamente i microRNA cancro-associati ed il miglioramento dell’efficienza della somministrazione in vivo.


Sergio Marchini
Dipartimento di Oncologia
IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri"

 

Referenze:
1) Fulci V, Chiaretti S, Goldoni M, Azzalin G, Carucci N, Tavolaro S, Castellano L, Magrelli A, Citarella F, Messina M, Maggio R, Peragine N, Santangelo S, Mauro FR, Landgraf P, Tuschl T, Weir DB, Chien M, Russo JJ, Ju J, Sheridan R, Sander C, Zavolan M, Guarini A, Foà R, Macino G. Quantitative technologies establish a novel microRNA profile of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2007 Jun 1;109(11):4944-51. Epub 2007 Feb 27.

2) Sozzi G, Boeri M, Rossi M, Verri C, Suatoni P, Bravi F, Roz L, Conte D, Grassi M, Sverzellati N, Marchiano A, Negri E, La Vecchia C, Pastorino U. Clinical utility of a plasma-based miRNA signature classifier within computed tomography lung cancer screening: a correlative MILD trial study. J Clin Oncol. 2014 Mar 10;32(8):768-73. doi: 10.1200/JCO.2013.50.4357. Epub 2014 Jan 13.

3) Slack FJ, Weidhaas JB. MicroRNAs as a potential magic bullet in cancer. Future Oncol. 2006 Feb;2(1):73-82.