In altri articoli del sito si e’ a lungo discusso del problema della “eterogenicità del tumore"

 

cioè di come i tumori solidi non siano costituiti da delle cellule tutte uguali tra loro (definiti con il termine tecnico di “cloni”), ma risultino come una colonia di tante cellule diverse, ognuna con il suo grado di malignità e ciascuna con delle caratteristiche molecolari proprie, non condivise da altri. Il tumore quindi non e’ fatto da un solo clone ma da tanti cloni diversi che vivono e sopravvivono all’interno della massa tumorale in un rapporto di equilibrio fra di loro, come una colonia batterica. Questa organizzazione viene chiamata “eterogenicita spaziale”.

L’eterogenicità spaziale interessa molte forme di tumore solido ed in particolar modo il tumore epiteliale maligno dell’ovaio, sieroso ad alto grado, più comunemente noto come “sieroso ad alto grado”. Grazie all’utilizzo sempre più diffuso delle tecnologie di sequenziamento del DNA, sta emergendo in modo molto chiaro ed evidente quanto complesso sia il panorama delle mutazioni che caratterizzano questo tipo di tumore e di come sia l’organizzazione delle cellule che contraddistinguono la crescita del tumore stesso. Un punto poco discusso e’ quanto questa struttura così complessa sia stabile nel tempo. Un problema noto con il termine tecnico di “eterogenicità temporale”.

L’esperienza clinica insegna che il tumore sieroso ad alto grado e’ inizialmente molto sensibile alla terapia convenzionale, ma dopo circa 18 mesi dalla fine della chemioterapia, la malattia tende a ricomparire con un comportamento più aggressivo, risultando spesso resistente ai farmaci. Dal punto di vista clinico non ci sono molti strumenti a disposizione per decidere quali terapie fare e la decisione viene presa, in modo molto empirico, sulla base del tempo che intercorre tra la fine della prima chemioterapia e la ricomparsa della malattia. Se disponibili, vengono anche prese in considerazione alcune informazioni molecolari, quali ad esempio lo stato di mutazione di BRCA1 e 2, fatte all’inizio della terapia quando il tumore non era mai stato trattato. La domanda che sia medici che i ricercatori si fanno e’ quanto l’impronta molecolare presa  all’esordio sia ancora valida quando la malattia ha recidivato.

Rispondere a questo tipo di domanda e’ molto difficile, perchè raramente una paziente affetta da tumore dell’ovaio viene sottoposta nuovamente ad un intervento chirurgico dopo terapia, a meno che, a discrezione del medico, questo non sia necessario per  risolvere alcune complicazioni mediche e alleviare la sofferenza della paziente.

Grazie alla collaborazione con il gruppo del Professor Mangioni e al sostegno della fondazione Mattioli, negli ultimi 20 anni e’ stata creata una biobanca di tumori epiteliali dell’ovaio da cui e’ stato possibile selezionare quei pochi e rari casi che hanno permesso di provare a rispondere a questa importante domanda.

Il lavoro pubblicato sulla rivista internazionale Annals of Oncology ( Beltrame et al., Ann Oncol. 2015 Apr 6. pii: mdv164.) ha dimostrato che solo il 2% delle mutazioni riscontrate alla prima chirurgia, cioè prima della terapia, si conservano al momento della ricomparsa della malattia dopo terapia farmacologica. Questo dato e’ riferito non a tutti i geni, ma soltanto a quei geni, circa una sessantina, che hanno un ruolo chiave nei processi di crescita, proliferazione, trasformazione tumorale e risposta alla chemioterapia. Tra questi anche le mutazioni  sui geni BRCA1 e 2 sono molto poco conservate nel tumore alla recidiva. Questi dati non solo indicano che il tumore sieroso ad alto grado e’ una malattia complessa ma anche che è instabile nel tempo.

Anche se può sembrare tutto ancora più difficile e complicato, non dobbiamo dare una connotazione negativa a queste conoscenze ne farci prendere dal pessimismo. Anzi, questa nuove osservazioni sono importanti per il futuro prossimo, perche insegnano come si deve modificare l’ approccio terapeutico al problema. Migliorare la terapia  non vuol dire solo avere nuovi farmaci ma saperli usare  sempre nel modo corretto tenendo sempre più in considerazione che  la fotografia molecolare fatta alla diagnosi e’ molto poco rappresentativa della malattia quando questa recidiva, e quindi non basta  più per decidere  una seconda linea di trattamento.

Sergio Marchini
Dipartimento di Oncologia
IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

Ultimo aggiornamento: 26/6/2015