Lo scorso 3 e 4 luglio a Padova si è svolta la 12ma assemblea annuale del gruppo collaborativo di onco-ginecologia MaNGO (http://www.mango-group.it/). Il gruppo è particolarmente attivo nella ricerca sul tumore ovarico.


La riunione si è aperta con una prima sessione sulla laparoscopia, tecnica utilizzata sia per la diagnosi di neoplasie ginecologiche sia come modalità di esecuzione dell’intervento chirurgico. La laparoscopia come tecnica chirurgica ha conosciuto un grande sviluppo negli ultimi anni tanto da essere ormai utilizzata per quasi tutti gli interventi addominali, esclusi i più complessi. Durante questa sessione si sono discussi i vantaggi dimostrati da questa tecnica rispetto alla chirurgia tradizionale ed anche le sue limitazioni. La laparoscopia permette infatti di evitare ampie incisioni, causa un minore sanguinamento durante e dopo l’intervento e consente un più semplice decorso post operatorio (minor dolore, minore durata dell’ospedalizzazione). Però, non tutti gli interventi addominali sono fattibili con questa tecnica e il miglior approccio chirurgico per la paziente risulterà da un’attenta  valutazione dell’estensione della malattia, del training specifico del personale e della disponibilità di attrezzature.

La seconda sessione della mattina ha riguardato ancora la chirurgia ma si è concentrata sui vantaggi e sulle difficoltà a cui si può andare incontro nell’effettuare, subito dopo la diagnosi, una citoriduzione cioè la rimozione chirurgica, quanto più estesa possibile, della massa neoplastica.  Due esperti del settore, hanno presentato la loro esperienza all’Istituto Europeo di Oncologia e al dipartimento di scienze chirurgiche dell’università di Padova contestualizzandola ai risultati degli studi clinici pubblicati. La citoriduzione generalmente precede, ma talvolta può anche seguire, un trattamento chemioterapico. Ridurre le dimensioni di una massa tumorale dovrebbe, come è intuitivo,  renderla più suscettibile ai trattamenti successivi (radioterapia oppure chemioterapia). Tuttavia, solo in alcuni casi si riesce ad ottenere la rimozione completa della massa. Benchè sia auspicabile cercare di asportare tutta la massa tumorale,  l’intervento chirurgico che si rende necessario può raggiungere una complessità tale da richiedere un’attenta valutazione, caso per caso, dell’effettivo  rapporto rischio/beneficio.
La citoriduzone chirurgica può anche essere preceduta da una terapia antitumorale (detta neoadiuvante)  e in questo caso la citoriduzione è detta "chirurgia d'intervallo" ("interval debulking surgery"). La chemioterapia è utile nel ridurre la morbilità della chirurgia radicale come dimostrato da alcuni studi.
In alcuni casi di tumore ovarico avanzato la paziente può essere sottoposta ad un ulteriore intervento chirurgico di citoriduzione chirurgica dopo quello alla diagnosi. Questa operazione sembra portare dei reali vantaggi nella sopravvivenza solo se riesce a eliminare tutti i residui visibili di malattia. Questa seconda chirurgia, definita di salvataggio, sembra, comunque, migliorare la qualità di vita della paziente riducendo la sintomatologia legata al tumore.

La seconda parte della giornata era invece concentrata sul trattamento farmacologico del tumore ovarico.
Si è fatto un excursus sulle terapie disponibili, studi clinici in corso e pubblicati. Si è posta particolare attenzione su due nuove classi di farmaci a bersaglio molecolare, gli inibitori dell'enzima PARP e l’immunoterapia.
PARP è una famiglia di  proteine coinvolte nei processi di riparazione del DNA. Tali proteine sono espresse in tutte le cellule (anche nelle cellule sane) e sono fondamentali in caso di lesioni al DNA. Un ulteriore fondamentale meccanismo di riparazione dei danni al DNA è quello denominato Ricombinazione Omologa. In alcune cellule tumorali quest’ultimo meccanismo può essere difettoso, ad esempio a causa di mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2. In questi casi, l'inibizione di PARP fa si che le rotture del DNA restino riparabili nelle cellule normali  ma non in quelle tumorali.  Nelle pazienti con carcinoma ovarico e mutazione dei geni  BRCA1 o 2 è stato recentemente approvato un farmaco PARP-inibitore, denominato Olaparib da somministrare come terapia di consolidamento dopo una terapia a base di platino. Tale farmaco ha dato dei risultati promettenti aumentando il tempo libero da progressione ma non ha ancora dimostrato un vantaggio in sopravvivenza rispetto alla sola terapia a base di platino.
Testare la mutazione del BRCA 1 e 2 e altri geni coinvolti nel meccanismo di riparo del DNA in persone sane ma con famigliarità per tumore ovarico o mammario  può essere importante  per attivare una sorveglianza attiva ed eventualmente somministrare terapie preventive.
Per quanto concerne invece i farmaci che agiscono sul sistema immunitario, il loro impiego si basa sul razionale che il sistema immunitario può  riconoscere le cellule tumorali come estranee ed ucciderle. Se ciò non avviene è perché le cellule tumorali sono in grado di “frenare” il sistema immunitario utilizzando specifici ‘checkpoints’. Alcuni farmaci sembrano in grado di bloccare questi ‘checkpoints’ e togliere i freni al sistema immunitario. Un checkpoint su cui si cerca di agire nella terapia nel carcinoma ovarico è quello operato dalla proteina PD-1 (Programmed Cell death-1), un recettore al quale si lega la sostanza  denominata PD-1L. Sono in fase di sperimentazione dei farmaci, ad esempio Avelumab, che bloccano il legame tra PD-1 e PD-1L nella speranza che così facendo si possa riattivare il controllo immunologico del tumore.

Sono in corso anche studi clinici che combinano PARP inibitori e Immunoterapia  poiché sembra che, nelle pazienti con  mutazioni dei geni BRCA, il tumore oltre ad essere suscettibile agli inibitori di PARP, sia associato anche ad una più alta espressione del recettore PD-1. Si rimanda, per approfondire, all’articolo “Target Therapy: di che cosa stiamo parlando” http://www.fondazionemattioli.it/news/79-target-therapy-per-il-tumore-dell-ovaio-di-cosa-stiamo-parlando.

L’ultima sessione della giornata, ha riguardato il preservamento della fertilità nelle donne con carcinoma ovarico. Una particolare attenzione è stata dedicata alle neoplasie ginecologiche “borderline”, una malattia rara che però colpisce pazienti piuttosto giovani (circa il 30% dei casi ha la diagnosi in età riproduttiva). Nonostante l’eccellente prognosi del tumore “borderline”,  interventi chirurgici ripetuti  possono mettere a repentaglio la fertilità della donna. L’approccio migliore sembra essere quello di ricorrere ad una chirurgia il meno possibile invasiva in combinazione con l’eventuale ricorso alle tecniche di procreazione assistita, compreso il congelamento degli ovociti.

Il secondo giorno sono stati passati in rassegna tutti gli studi clinici promossi dal gruppo di onco-ginecologia MaNGO sia a livello nazionale che europeo. Sul sito della Fondazione Mattioli, al link
http://www.fondazionemattioli.it/la-ricerca/ricerca-clinica/studi-in-corso-del-gruppo-collaborativo-mango si può trovare la descrizione aggiornata di tutti gli studi del gruppo MaNGO.

Elena Biagioli, Roldano Fossati
Dipartimento di Oncologia
Laboratorio Ricerca Clinica

Ultimo aggiornamento: 28/7/2015