Sono stati recentemente pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica inglese The Lancet Oncology i risultati dello studio TRIAS. In questo studio di fase II è stata valutata l’efficacia della combinazione di due principi attivi, topotecan e sorafenib, nel migliorare la sopravvivenza di pazienti affette da tumore ovarico sieroso ad alto grado, refrattari o resistenti alla terapia con carboplatino e taxolo.
I risultati sono interessanti perché per la prima volta è stata identificata una combinazione di farmaci con tossicità controllabile che migliorano la sopravvivenza e il tempo libero da malattia in pazienti per le quali erano a disposizione pochissime possibilità di terapia.
Cosa vuol dire per una paziente avere un tumore ovarico sieroso ad alto grado refrattario?
In generale, la maggior parte delle pazienti con tumore ovarico sieroso ad alto grado risponde molto bene alla prima linea di trattamento con carboplatino e taxolo, al punto che spesso non ha più alcuna evidenza di malattia alla fine della terapia. Purtroppo, in circa il 20% dei casi, la malattia ricompare nei mesi successivi e diventa progressivamente resistente a carboplatino e taxolo.
Se la malattia ricompare dopo un anno dalla fine della terapia, le pazienti sono dette “platino sensibili” perché possono essere nuovamente trattate in seconda linea con una terapia a base di platino. Tuttavia ogni volta che la malattia recidiva diventa progressivamente più resistente e sempre meno curabile, in questo caso si parla di resistenza acquisita.
Diversamente, in una piccola percentuale di casi circa il 20%, la malattia fin dall’inizio non risponde alla terapia con carboplatino e taxolo. Queste pazienti recidivano molto presto, anche entro sei mesi dalla fine della terapia o addirittura durante i cicli di terapia, e purtroppo non esistono molte opportunità di terapia. In questi casi si parla di pazienti con tumori “platino resistenti o refrattari”. Dal punto di vista biologico si parla di resistenza naturale o intrinseca.
L’obiettivo dello studio TRIAS era proprio quello di trovare una combinazione di farmaci che migliorasse l’andamento della malattia delle pazienti con malattia refrattaria.
Come agiscono questi farmaci?
L’originalità dello studio sta sia nella scelta delle molecole sia nella loro combinazione. Innanzitutto sono state scelte due molecole che agiscono con meccanismi diversi e su due tipi diversi di cellule che costituiscono il tumore:
- il topotecan è un farmaco che agisce inibendo i processi di proliferazione cellulare e appartiene alla classe di farmaci cosiddetti citotossici;
- il sorafenib è una molecola che agisce sul microambiente tumorale, bloccando le attività di diversi recettori presenti sulla superficie della cellula. Tra questi il recettore per il VEGF, una molecola che favorisce la crescita dei vasi sanguinei nel tumore, la cosiddetta angiogenesi. Il sorafenib blocca la formazione dei nuovi vasi nel tumore impedendo alle cellule tumorali di ricevere nutrimenti necessari per la loro crescita.
Lo schema di trattamento è stato disegnato in due fasi in modo da dare la minor tossicità possibile. Nella prima fase dello studio, le pazienti venivano trattate con una combinazione di topotecan e sorafenib. Nella seconda fase era prevista una terapia di mantenimento con il solo sorafenib.
Quali sono i risultati ottenuti?
Lo studio è stato condotto in Germania su 174 pazienti in cura presso 20 diversi centri. L’obiettivo principale dello studio era un aumento del tempo libero da malattia nel gruppo trattato con la combinazione dei due farmaci topotecan e sorafenib rispetto al gruppo trattato con il solo topotecan. Il secondo obiettivo dello studio era valutare se la combinazione migliorasse anche la sopravvivenza globale.I risultati dello studio hanno dimostrato che lo schema di trattamento proposto, cioè topotecan e sorafenib seguito con terapia di mantenimento con il solo sorafenib, è in grado di migliorare in modo significativo sia il tempo libero da malattia sia la sopravvivenza globale delle pazienti platino resistenti.Questo è un risultato importante perché per la prima volta è stata resa disponibile una terapia per un gruppo di pazienti per le quali non esistevano scelte terapeutiche valide con una tossicità accettabile per le pazienti.
E adesso dopo questi risultati?
Vanno attentamente considerati due aspetti:
- sebbene questi risultati dovranno essere confermati da altri studi clinici ad oggi permettono di aprire una importante prospettiva per introdurre terapie con farmaci anti-angiogenici nelle pazienti per le quali in precedenza non esistevano terapie valide;
- i risultati dello studio sono la conseguenza della combinazione di farmaci che agiscono su cellule diverse con meccanismi d‘azione che sono stati studiati in laboratorio per tanti anni.
Questo lavoro quindi è un bel esempio, speriamo il primo di molti, di come i dati prodotti dalla ricerca preclinica su modelli cellulari e animali abbiano fornito le idee e la base per arrivare ad una combinazione che ha dato dei risultati interessanti e validi a favore delle donne con un tumore ovarico refrattario.
Sergio Marchini
Dipartimento di Oncologia,
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS
Per saperne di più
Chekerov R, Hilpert F, Mahner S, et al. Sorafenib plus topotecan versus placebo plus topotecan for platinum-resistant ovarian cancer (TRIAS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The lancet Oncology, 2018;19:1247-1258