Come più volte sottolineato il termine tumore ovarico racchiude in sé un’ampia gamma di malattie con diversa origine e con un diverso decorso clinico. Solo negli ultimi anni, grazie all’evoluzione delle tecniche di sequenziamento del DNA si sta incominciando a delineare non solo le caratteristiche molecolari, ma anche quelle genomiche che caratterizzano ogni tipo istologico e a capire che ogni malattia deve essere trattata in modo diverso. La conoscenza della biologia è passaggio fondamentale per riuscire a migliorare la terapia e in ultima analisi la sopravvivenza delle pazienti.

Cinque diversi istotipi, cinque diverse malattie

Il tumore ovarico, come abbiamo più volte ripetuto, è un termine confondente, in quanto non mette in luce che si tratta di almeno cinque diverse malattie che, in prima analisi, possono essere riconosciute sulla base delle caratteristiche delle cellule che lo compongono (istotipi): sierosi a basso grado, sierosi ad alto grado, a cellule chiare, endometroide e mucinosi. Ognuno di questi istotipi ha una sua origine tissutale, un suo decorso clinico particolare e una sua caratteristica collezione di mutazioni che ne caratterizzano il genoma. In questa Newsletter ci si è spesso focalizzati sui tumori sierosi ad alto grado che, essendo i più frequenti, sono l’istotipo su cui si è concentrata la maggior parte della ricerca scientifica degli ultimi anni. Oggi, grazie ai risultati di questi studi, si ha un nuovo ventaglio di opportunità terapeutiche per la terapia di prima linea dei sierosi ad alto grado: derivati del platino in associazione con i farmaci angiogenici (bevacizumab) e PARPi per quelle pazienti che hanno difetti nei sistemi di riparazione del DNA. Questa opzione terapeutica è valida solo per i sierosi ad alto grado, dove si sa esserci un preciso assetto mutazionale che rende le pazienti sensibili a questa combinazione terapeutica. Questo però non è valido per tutti gli istotipi. La diversa istologia, è non solo lo specchio di una diversa origine tissutale ma anche di un diverso assetto mutazionale del genoma che ne condiziona il decorso clinico e la scelta terapeutica.

I sierosi a basso grado

I tumori sierosi a basso grado sono una patologia piuttosto rara che colpisce circa il 10% di tutti i tumori sierosi dell’ovaio e prevalentemente le donne in giovane età (<43 anni). È caratterizzato da un lento decorso clinico con una progressiva resistenza verso la chemioterapia e la ormonoterapia limitando così le opportunità terapeutiche a disposizione. A differenza del sieroso ad alto grado, il tumore sieroso a basso grado ha una origine ovarica, probabilmente da cisti ovariche che hanno progressivamente acquisito caratteri di malignità. A differenza del siero ad alto grado non ha mutazioni nel gene TP53 e non porta mutazioni nei geni BRCA1/2, per cui le pazienti con diagnosi di tumore sieroso a basso grado non hanno le caratteristiche molecolari per essere trattate con i PARPi.  Sono invece presenti mutazioni in geni come BRAF e KRAS che sono invece assenti in pazienti con tumore sieroso ad alto grado. Questa caratteristica li rende un istotipo eleggibile per la terapia con nuovi farmaci a bersaglio molecolare utilizzati in altri tumori che hanno questo assetto mutazionale.

Il “case report”

Nel mese di Febbraio sulla rivista Gynecological Oncology (1) è stato riportato un “Case Report”, cioè uno studio molto dettagliato su due casi paradigmatici, quindi senza nessuna valenza statistica, che serve però come prima evidenza scientifica (“proof of principle”) per portare la comunità scientifica a riflettere su nuove conoscenze e opportunità terapeutiche. I “Case Reports” sono uno strumento fondamentale per cercare di migliorare la conoscenza e la terapia di malattie rare, quali appunto il sieroso a basso grado, per le quali è difficile riuscire a disegnare dei trial clinici complessi. In questo studio viene dettagliata una durevole ed eccezionale risposta clinica di due donne con diagnosi di tumore sieroso a basso grado (e ormai resistenti alle diverse opzioni terapeutiche convenzionali) alla combinazione di dabrafinib (un farmaco che agisce come inibitore della proteina BRAF mutata) e trametinib (un farmaco che agisce come inibitore del pathway di MEK). Questi due farmaci, sviluppati contro dei bersagli molecolari ben precisi (e.g., BRAF e MEK) sono utilizzati in molte altre patologie, quali ad esempi i melanomi, e rappresentano un classico esempio di medicina personalizzata, in quanto si sfruttano le conoscenze sulla biologia dei tumori per pianificare l’utilizzo di farmaci disegnati contro quel preciso bersaglio.

Conclusioni

È interessante notare come i dati pubblicati in questo “Case Report” siano in linea con altri “Case Reports” pubblicati in passato sui sierosi a basso grado dell’ovaio utilizzando stessa combinazione terapeutica (dabrafenib in associazione con trimetrinib). Queste piccole evidenze scientifiche, rese disponibili all’ intera comunità scientifica sono oggi le basi per pensare di pianificare delle analisi genetiche mirate (sul gene BRAF ad esempio) nelle pazienti con tumore sieroso a basso grado dell’ovaio e utilizzare questi dati per identificare quelle pazienti che meglio di altre possono giovare di una nuova terapia con farmaci a bersaglio molecolare.

Ovviamente, il tutto dovrà essere validato dai risultati di un trial clinico di ampio respiro internazionale, visto che si tratta di una malattia rara.

Sergio Marchini

Head, Molecular Pharmacology Lab

IRCCS, Humanitas Research Hospital, Milano

Per saperne di più

Bárbara Lima, et al. Impressive and durable clinical responses obtained with dabrafenib and trametinib in low-grade serous ovarian cancer harbouring a BRAF V600E mutation. Gynecol Oncol Rep. 2022, 40: 100942.

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