L’endometriosi è definita come la presenza di tessuto endometriale – che riveste fisiologicamente la sola cavità uterina – all’esterno dell’utero. Questa condizione può interessare la donna già alla prima mestruazione (menarca) e accompagnarla fino alla menopausa, e colpisce circa il 10% delle donne prima della menopausa. Nonostante la sua natura benigna, diversi studi sono stati condotti al fine di riconoscere una associazione tra l’endometriosi e diversi tipi di tumori ginecologici, oltre che con il tumore alla mammella, per verificare se fosse o meno un fattore predisponente.
Cos’è l’endometriosi?
Da studi istologici è emerso che in caso di endometriosi il tessuto endomentriale è simile a quello normale in termini di recettori ormonali espressi, ma ha un’elevata capacità adesiva che gli permette di aderire alle strutture extrauterine in cui poi l’endometriosi si sviluppa. Tra le ipotesi più accreditate circa l’eziopatogenesi vi è il passaggio di frammenti di endometrio dall’utero alle tube di Falloppio e poi da queste all’addome, a causa delle contrazioni uterine che avvengono durante la mestruazione. In seguito a queste migrazioni, i frammenti di endometrio possono impiantarsi sul peritoneo e sulla superficie degli organi pelvici, raramente su fegato, diaframma, pleura e polmone. Tra le altre cause concomitanti ci sarebbe anche una compromissione del sistema immunitario, che consente prima l’impianto e poi lo sviluppo di uno stato infiammatorio cronico.
In Italia le donne affette da endometriosi sono circa il 10-15% di quelle in età riproduttiva, mentre questa patologia sembra colpire il 30-50% delle donne infertili o con problemi di concepimento. Il totale di diagnosi conclamate è di 3 milioni.
Tanti studi di associazione: cosa si è scoperto?
In uno studio pubblicato nel 2020, Kalaitzopoulos e colleghi hanno considerato tutti gli studi di associazione tra endometriosi e tumore ovarico (25), tumore dell’endometrio (8), tumore alla cervice uterina (2) e tumore alla mammella (8) pubblicati tra il 2010 e il 2018 per fare chiarezza sul ruolo dell’endometriosi relativamente allo sviluppo di queste neoplasie. Gli studi considerati sono tutti caso-controllo, cross-sectional e case series con più di cinque pazienti considerate.
Endometriosi e tumore ovarico
La prima associazione tra endometriosi e tumore ovarico è stata osservata nel 1925 e dimostrata recentemente da studi epidemiologici su larga scala. Questa associazione risulta essere più forte per i casi di endometriosi confermati in via laparoscopica rispetto a quelli auto-riportati dalle pazienti. È stato osservato che l’endometriosi si associa più spesso ai tumori ovarici di stadio I e II e che la sua presenza aumenti il rischio di sviluppare un tumore ovarico da 1 a 9 anni dalla diagnosi, ma non dal decimo anno in poi. Tuttavia, le donne con tumore ovarico ed endometriosi dimostrano una migliore prognosi rispetto a quelle senza diagnosi di endometriosi.
I sottotipi di tumore ovarico maggiormente associati all’endometriosi sono il carcinoma ovarico a cellule chiare, il carcinoma ovarico endometrioide e il carcinoma ovarico sieroso a basso grado. Da un punto di vista istologico, i tumori ovarici associati all’endometriosi si dividono in istotipo I (carcinoma ovarico endometrioide, a cellule chiare e carcinoma sieromucinoso) e istotipo II (carcinoma sieroso ad alto grado – circa il 75% di tutti i tumori ovarici epiteliali), e si distinguono principalmente per la loro attività biologica e per la patogenesi.
Infine, nell’ambito di questa associazione, è stato osservato anche il coinvolgimento di specifiche mutazioni. La principale è il troncamento del gene ARID1A, che porta alla perdita di espressione della proteina BAF250a. Per quanto riguarda il carcinoma ovarico endometrioide associato all’endometriosi, i principali geni mutati sono quelli per PTEN, KRAS e CTNNB1. Differenze nell’espressione dei recettori degli estrogeni sono state individuate nei tumori ovarici a cellule chiare e nei tumori ovarici endometrioidi in concomitanza di endometriosi.
Endometriosi e tumore dell’endometrio
Alcuni grossi studi di popolazione hanno trovato una associazione tra endometriosi e tumore all’endometrio, anche se i due più recenti hanno smentito questa associazione aggiustando le analisi per fattori confondenti relativi alla composizione dei gruppi di confronto. Pertanto sono necessari ulteriori studi epidemiologici per far luce sulla eventuale associazione tra queste due condizioni.
Endometriosi e tumore alla cervice uterina
Per quanto riguarda l’endometriosi e il tumore alla cervice uterina i dati a disposizione non sono sufficienti a dimostrare una loro associazione in quanto gli studi condotti considerano poche pazienti o i cui risultati sono inconsistenti. Tuttavia, dalla letteratura sembrerebbe che l’endometriosi possa fungere da fattore protettivo per la diagnosi precoce del tumore cervicale a causa delle frequenti visite ginecologiche cui le pazienti si sottopongono. Maggiori evidenze devono essere però raccolte per trarre delle conclusioni solide in tal senso.
Endometriosi e tumore alla mammella
L’associazione tra l’endometriosi e il tumore alla mammella è attualmente ambigua per via dell’alta eterogeneità dei campioni di pazienti finora esaminati. Vale la pena considerare che entrambe queste condizioni sono dipendenti da ormoni, con un background infiammatorio comune nelle donne nullipare o che partoriscono in età avanzata. Inoltre, il rischio di sviluppare tumore alla mammella è stato osservato in donne con endometriosi, anche se non è presente alcuna evidenza circa una comune attivazione sequenziale di geni coinvolti nella patogenesi tumorale (pathway genetico) o un condiviso polimorfismo del progesterone. Infine, il trattamento dell’endometriosi (contraccettivi orali/progestinici e trattamenti chirurgici) può potenzialmente influenzare la patogenesi del tessuto mammario, pertanto ulteriori studi sono necessari per chiarire la presenza di un’eventuale associazione tra queste due condizioni.
In conclusione
Dalle poche e spesso controverse evidenze presenti attualmente in letteratura scientifica è stata rilevata solo un’associazione tra l’endometriosi e il tumore ovarico, nello specifico soprattutto con i suoi due sottotipi istologici endometrioide e a cellule chiare. Per gli altri tumori ginecologici e per il tumore alla mammella sono necessari maggiori studi, che raccolgano maggiori informazioni soprattutto riguardo la diagnosi di endometriosi (auto-riportata, clinica o chirurgica), sulla menarca, sullo stadio dell’endometriosi e del tumore che si vuole associare, sull’indice di massa corporea e anche informazioni sull’etnia delle pazienti. Vista l’importanza che gli studi di popolazione hanno nel rilevare questo tipo di associazioni, viene da pensare che in futuro un grande aiuto potrebbe arrivare da progetti di condivisione di grandi database, dai registri di patologia, nonché dai dati raccolti nella pratica.
Pasquale Paletta
Ricercatore, Laboratorio di Ricerca per il Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS
Per saperne di più:
Kalaitzopoulos DR, Mitsopoulou A, Iliopoulou SM, Daniilidis A, Samartzis EP, Economopoulos KP. Association between endometriosis and gynecological cancers: a critical review of the literature. Arch Gynecol Obstet. 2020;301(2):355-367. doi:10.1007/s00404-020-05445-1