Il problema scientifico
Lo sviluppo delle tecniche di sequenziamento massivo del DNA, note con l’acronimo di NGS (Next Generation Sequencing) ha permesso in questi ultimi anni di affrontare in modo molto più sistematico e approfondito il problema della eterogeneità tumorale. L’esperienza clinica ha portato negli anni alla consapevolezza che pazienti apparentemente simili, ossia con la stessa diagnosi, rispondevano in modo diverso alla terapia rendendo spesso impossibile prevedere il loro decorso clinico. Questo fenomeno definito “eterogeneità inter-paziente” ha delle serie conseguenze sulla prognosi dei pazienti e sulla possibilità di sviluppare in modo razionale un approccio terapeutico curativo. Cercando di dare una risposta a questo problema, i patologi guardando al microscopio si sono accorti che il singolo reperto bioptico di un paziente è fatto non solo da popolazioni cellulari diverse con caratteristiche genetiche e comportamentali distinte (cellule tumorali, cellule del tessuto stromale e cellule del sistema immunitario), ma che queste popolazioni sono molto diverse tra di loro a seconda di dove si trovano nel tessuto (eterogeneità “intra-tumore”). A rendere il quadro ancora più complicato, analizzando tessuti tumorali primari e metastasi di uno stesso paziente, i patologi prima e i biologi molecolari poi si sono accorti che esisteva anche una “eterogeneità intra-paziente”: tessuti tumorali che crescono in sedi anatomiche diverse sono costituiti da popolazioni cellulari molto diverse tra di loro.
È convinzione comune che l’eterogeneità di un tumore possa influenzare la risposta al trattamento e la prognosi del paziente, rendendo così la cura e la terapia cruciali per migliorare la comprensione di come e perché si verifichi.
Quali novità?
Nel mese di maggio sulla rivista scientifica Nature è stato pubblicato un lavoro scientifico che analizza tutti i dati fino a ora pubblicati su tumori umani per cercare di mettere in luce le possibili traiettorie di sviluppo di un tumore in modo da prevedere come l’eterogeneità tumorale si genera e si evolve.
Il lavoro intitolato “Hallmarks of transcriptional intratumour heterogeneity across a thousand tumours” è un’importante ricerca che esamina l’eterogeneità trascrizionale all’interno di un gran numero di tumori offrendo per la prima volta un’analisi dettagliata degli schemi di espressione genica e delle variazioni che si verificano all’interno di un singolo tumore.
Cosa dice lo studio?
Lo studio ha esaminato un campione di mille tumori e ha analizzato il loro profilo di espressione genica utilizzando tecniche NGS avanzate. I risultati hanno identificato diversi marcatori distintivi dell’eterogeneità trascrizionale. Ad esempio, sono state identificate regioni specifiche del genoma che mostrano una maggiore variabilità di espressione genica all’interno del tumore. Inoltre, il lavoro evidenzia come l’eterogeneità trascrizionale sia correlata a diversi fenotipi tumorali, tra cui la resistenza al trattamento, l’aggressività del tumore e la progressione della malattia. Questi risultati indicano che l’eterogeneità intra-tumorale ha un ruolo significativo nel determinare l’esito clinico e sottolineano l’importanza di considerare la diversità cellulare all’interno di un tumore durante la pianificazione del trattamento. L’approfondita analisi dei dati ha permesso anche di identificare possibili bersagli terapeutici. La comprensione dei meccanismi che sottendono all’eterogeneità intra-tumorale potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici mirati a specifiche popolazioni cellulari all’interno del tumore.
Ma la scoperta più importante riportata nello studio è che i diversi “programmi trascrizionali” identificati nelle cellule tumorali riflettono l’eterogeneità trascrizionale delle cellule normali dei tessuti di origine. In modo molto semplice ma efficace, le cellule che costituiscono un “tessuto sano” sono solo appartenente uguali tra loro, ma in realtà sono geneticamente e funzionalmente molto diverse e da questa loro diversità deriva l’eterogeneità che riscontriamo in un tumore.
Conclusione
In conclusione, il paper “Hallmarks of transcriptional intratumour heterogeneity across a thousand tumours” rappresenta oggi una delle ricerche di frontiera di più alto livello in quanto ha contribuito alla nostra conoscenza dell’eterogeneità intra-tumorale e delle sue implicazioni cliniche. La comprensione di questo fenomeno è fondamentale per migliorare le strategie di trattamento e per sviluppare terapie personalizzate più efficaci nel combattere il cancro.
Sergio Marchini
Head, Molecular Pharmacology Lab
IRCCS, Humanitas Research Hospital, Milano
Per saperne di più:
Gavish A, Tyler M, Greenwald AC, et al. Hallmarks of transcriptional intratumour heterogeneity across a thousand tumours. Nature. 2023;618(7965):598-606. doi:10.1038/s41586-023-06130-4