Considerando lo stato attuale della ricerca e della pratica clinica, è doverosa una riflessione generale sui motivi per cui una nuova classe molto promettente di molecole, gli inibitori dei “checkpoints” immunologici (chiamati anche ICI) non sembra funzionare nei tumori sierosi ad altro grado dell’ovaio.

Cosa si sa sul ruolo del sistema immunitario nei tumori ovarici?

Da anni la letteratura ha sottolineato come in diversi tumori, e in particolare nei tumori sierosi ad alto grado dell’ovaio, la densità dei linfociti (un particolare tipo di cellule del sistema immunitario) che infiltrano il tumore può essere usata per predire la prognosi delle pazienti. I tumori ovarici molto ricchi di questo tipo di cellule immunitarie sono quelli caratterizzati da una prognosi migliore. La densità delle cellule immunitarie in grado di infiltrare il tumore è condizionata da diversi aspetti, non ultimo l’assetto mutazionale, che si sa essere molto eterogeneo e complesso nei tumori ovarici sierosi ad alto grado. Ad esempio, le pazienti con mutazioni germinali o somatiche nei geni BRCA1 e BRCA2 sono quelle che hanno un più ricco infiltrato di cellule immunitarie e quindi una prognosi migliore. Ma la quantità di cellule tumorali è solo una parte della storia in quanto non solo i linfociti devono essere presenti, ma devono anche essere in grado di funzionare. Questa osservazione è stata ben compresa solo negli ultimi anni, quando l’immunoterapia si è affermata come una nuova e promettente opzione terapeutica in diversi tipi di tumori solidi, in particolar modo per quei tumori con un forte infiltrato di cellule immunitarie. L’utilizzo dell’immunoterapia nei tumori ovarici ha dimostrato che la quantità di cellule immunitarie infiltranti il tumore non basta per predire la risposta agli gli inibitori dei “checkpoints” immunologici.

Che cosa sono i checkpoint immunologici?

Dal punto di vista biologico, i checkpoints immunitari; come PD-1 (programmed cell death protein 1) e CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), sono delle molecole che svolgono un ruolo cruciale nella regolazione del sistema immunitario, e in particolar modo dell’attività dei linfociti T, in quanto aiutano a prevenire una risposta immunitaria eccessiva mantenendo l’omeostasi e riducendo i danni ai tessuti sani.  In modo molto semplice possiamo pensare agli checkpoints immunitari come a dei “freni” naturali che controllano il funzionamento del sistema immunitario. Durante il loro percorso di trasformazione neoplastica, le cellule tumorali sfruttano queste fisiologiche vie di segnalazione per evitare il riconoscimento e la loro distruzione da parte del sistema immunitario. In breve, le cellule tumorali usano questi meccanismi di controllo del sistema immunitario per “nascondersi” al sistema stesso e crescere indisturbate.

Che cosa sono gli inibitori dei checkpoint?

Gli inibitori dei checkpoint immunitari, come pembrolizumab e nivolumab, sono farmaci che agiscono sul sistema immunitario per riattivare le cellule T e favorire una risposta immunitaria contro le cellule tumorali. In pochi anni dal loro sviluppo, gli inibitori dei checkpoint immunitari sono stati approvati per l’uso in diverse neoplasie solide, compreso il melanoma e il carcinoma polmonare a piccole cellule. Tuttavia, nel caso specifico del tumore ovarico, questi farmaci sembrano avere una minore efficacia rispetto ad altre forme di tumore, anche in quei casi molto ricchi di infiltrato immunitario.

Perché non funzionano nei tumori ovarici?

È chiaro che oggi non ci sia una risposta precisa a questa domanda. Verosimilmente, le cause che limitano l’utilizzo degli inibitori dei checkpoint immunitari nei tumori ovarici sono molteplici e note solo in parte.  Per questo è possibile ad oggi fare solo ragionamenti e speculazioni su cui la ricerca scientifica si focalizzerà nei prossimi anni per arricchire l’armamentario terapeutico a disposizione per le pazienti con tumore ovarico.

Da un punto di vista generale, il carcinoma ovarico viene spesso diagnosticato in uno stadio avanzato, e questo significa che il sistema immunitario della paziente potrebbe già essere compromesso nel momento in cui inizia la terapia. Il tumore ovarico è caratterizzato da un basso numero di mutazioni puntiformi rispetto ad altri tipi di tumore come il melanoma o il tumore al polmone. Questo rende le cellule tumorali del tumore all’ovaio meno riconoscibili dal sistema immunitario, riducendo così la capacità degli ICI di attivare una risposta immunitaria contro di esse. Un’ulteriore spiegazione può essere trovata nella bassa presenza di linfociti infiltranti il tumore nel microambiente tumorale ovarico. I linfociti infiltranti il tumore sono necessari per attivare una risposta immunitaria efficace contro le cellule tumorali. Nel caso del tumore ovarico l’immunosoppressione presente nel microambiente tumorale può ridurre la presenza di linfociti infiltranti il tumore e limitare quindi l’efficacia degli inibitori dei checkpoints immunologici.

Sergio Marchini

Head, Molecular Pharmacology Lab

IRCCS, Humanitas Research Hospital, Milano

 

Per saperne di più:

Pawłowska A, Rekowska A, Kuryło W, Pańczyszyn A, Kotarski J, Wertel I. Current Understanding on Why Ovarian Cancer Is Resistant to Immune Checkpoint Inhibitors. Int J Mol Sci. 2023 Jun 29;24(13):10859. doi: 10.3390/ijms241310859. PMID: 37446039; PMCID: PMC10341806.

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