Il problema della resistenza al trattamento farmacologico nel tumore ovarico è al centro dell’attenzione nel campo della ginecologia oncologica, nello specifico in relazione al ruolo dei sistemi di riparazione del DNA nei meccanismi di resistenza acquisita nei tumori ovarici. Per diverso tempo si è parlato del ruolo importante che i sistemi di riparazione del danno al DNA svolgono come “biomarcatori” predittivi della risposta ai farmaci, tipo platino o PARP inibitori. Non va però dimenticato che difetti nei sistemi di riparazione del DNA possono essere direttamente coinvolti nei meccanismi di resistenza acquisita ai farmaci.
Cosa è la resistenza acquisita?
La resistenza acquisita sia alla singola molecola che a molecole strutturalmente diverse (in inglese: multi drug resistance) è uno dei principali problemi della chemioterapia antitumorale che ha da sempre limitato e ostacolato le potenzialità terapeutiche che, di volta in volta, venivano messe in campo. I tumori ovarici sono un esempio paradigmatico. Solo una minoranza di pazienti con tumore ovarico non mostra una risposta significativa alla chemioterapia di prima linea, mentre la maggior parte delle pazienti sviluppa nel corso del tempo recidive progressivamente resistenti al platino. Come mai?
Oggi si sa che dal punto di vista molecolare la resistenza acquisita trova le sue radici nella marcata instabilità genomica delle cellule tumorali e del micro-ambiente che le circonda. Verosimilmente la resistenza si sviluppa per un meccanismo di selezione naturale che i diversi farmaci hanno sulla eterogenea composizione del tessuto tumorale. Cellule con caratteristiche di resistenza sono già presenti in piccole percentuali nel tumore fin dalla diagnosi e quanto più tardi viene diagnosticato tanto più alta è la probabilità che le cellule con caratteristiche molecolari di resistenza siano già presenti. L’esposizione alla prima linea non fa acquisire il meccanismo di resistenza bensì, uccidendo tutte le cellule sensibili, favorisce la crescita e l’espansione dei questi cloni resistenti che riformano il tumore con caratteristiche molecolari completamente diverse. In breve, la resistenza acquisita è un processo di selezione naturale innescato dalla esposizione stessa al farmaco, ed intrinsecamente legato alla instabilità ed eterogeneità dei tumori.
Cosa dice una recente revisione?
In un recente lavoro di revisione della letteratura viene preso in considerazione il contributo del sistema di riparazione del DNA alla resistenza. La risposta al danno del DNA è un meccanismo cellulare che protegge il DNA dalle lesioni e ne ripara i danni. Tuttavia, questo meccanismo può anche contribuire alla resistenza terapeutica nel cancro ovarico. Ad esempio, le cellule tumorali possono attivare la risposta al danno del DNA per riparare i danni causati dalla chemioterapia, rendendo le cellule tumorali meno sensibili al trattamento. Tuttavia, la ricerca ha anche dimostrato che l’inibizione della risposta al danno del DNA può aumentare l’efficacia della chemioterapia nel trattamento del cancro ovarico. I PARP inibitori sono citati come una classe di farmaci che sfrutta la cosiddetta “letalità sintetica”, dove l’inibizione simultanea di due diversi meccanismi di riparazione del DNA porta alla morte delle cellule tumorali. Tuttavia, la resistenza ai PARP inibitori può anche svilupparsi, spesso attraverso meccanismi come le mutazioni che ripristinano i geni BRCA1 e BRCA2 o la perdita di funzionalità del gene TP53BP1. L’articolo esamina anche altri approcci terapeutici, come l’inibizione dei geni ATR, CHK1 e WEE1, che codificano per proteine coinvolte nella risposta al danneggiamento del DNA e potrebbero essere bersagli promettenti per il trattamento del cancro ovarico resistente. Infine, l’articolo discute dei biomarcatori predittivi di risposta a questi trattamenti, come l’amplificazione di CCNE1 che potrebbe essere indicativa della risposta a combinazioni di inibitori di WEE1 e ATR.
Quali sono i futuri sviluppi?
In sintesi, la revisione esplora varie strategie terapeutiche per superare la resistenza alla chemioterapia basata su platino e ai PARP inibitori nel tumore ovarico, con un’enfasi sulla manipolazione della risposta al danneggiamento del DNA e l’identificazione di biomarcatori predittivi per migliorare l’efficacia dei trattamenti. La risposta al danno del DNA svolge un ruolo complesso nella resistenza terapeutica nel tumori ovarici, e la sua comprensione può portare allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per migliorare l’efficacia del trattamento.
Sergio Marchini
Head, Molecular Pharmacology Lab
IRCCS, Humanitas Research Hospital, Milano
Per saperne di più:
Bouberhan S, Bar-Peled L, Matoba Y, Mazina V, Philp L, Rueda BR. The evolving role of DNA damage response in overcoming therapeutic resistance in ovarian cancer. Cancer Drug Resist. 2023;6(2):345-357. Published 2023 Jun 14. doi:10.20517/cdr.2022.146