Ogni anno il 20 maggio si celebra la giornata internazionale della ricerca clinica per ricordarne la sua importanza nell’avanzamento delle conoscenze in medicina.
Nel 2014 la rivista medico-scientifica Lancet ha pubblicato un articolo di Sir Iain Chalmers – uno dei padri fondatori della Cochrane Collaboration e da sempre impegnato per la diffusione della medicina basata sulle prove – che ne ha ricordato la nascita e l’importanza. Eccone la traduzione.
Alcuni anni fa, Christian Gluud, membro danese dell’European Clinical Research Infrastructure Network (ECRIN), ha suggerito che il 20 maggio dovesse essere dichiarata Giornata internazionale degli studi clinici (Clinical Trials). ECRIN cerca di promuovere un più ampio riconoscimento agli importanti contributi dati da studi clinici randomizzati alla qualità dei servizi sanitari. Ogni anno dal 2006, la Giornata internazionale degli studi clinici è stata segnata da incontri e manifestazioni in molti paesi, con l’intento di mostrare al pubblico come gli studi clinici siano in grado di fornire gli elementi necessari per effettuare scelte informate sui trattamenti.
Perché il 20 maggio? Quello era il giorno in cui James Lind, un chirurgo navale scozzese, nel 1747, affrontò la sua incertezza sull’uso di diversi trattamenti per lo scorbuto e intraprese uno studio controllato per confrontarne sei. Arance e limoni (che i marinai avevano riconosciuto anni prima come protettivi) hanno vinto a mani basse (cioè è risultato essere il trattamento migliore) se confrontati con acido solforico (trattamento favorito dal Royal College of Physicians), aceto (promosso dalla Admiralty), sidro, acqua di mare, e di una pasta a base di noce moscata.
Lind capì i principi fondamentali della ricerca clinica: confronti tra trattamenti fatti in modo corretto “confrontando il simile con il simile”, includendo pazienti in una fase simile della malattia, con la stessa dieta di base e in equali condizioni di assistenza. La relazione del suo studio è stata pubblicata nel 1753, insieme a una valutazione sistematica di ciò che era già stato scritto sull’argomento. “Prima che questo argomento possa essere impostato in una luce chiara e adeguata”, ha scritto nella prefazione, “era necessario rimuovere una grande quantità di spazzatura”. Sebbene la relazione di Lind non sia al di sopra delle critiche, è importante.
Non solo Lind riconobbe che altri fattori, oltre ai trattamenti da paragonare, dovessero essere simili nei gruppi messi a confronto, ma ha anche valutato criticamente le prove esistenti circa il razionale e i risultati dei trattamenti che erano stati provati. Queste caratteristiche delle corrette sperimentazioni dei trattamenti rimangono i principi chiave per una pratica clinica e una politica sanitaria informata.
Molte persone oltre Lind hanno contribuito alla continua evoluzione del metodo delle sperimentazioni. Dal 2003, diverso materiale che illustra l’evoluzione delle sperimentazioni è stato assemblato dalla James Lind Library (http://www.jameslindlibrary.org/): più di mille manoscritti, libri, articoli e immagini, in gran parte forniti dalla Biblioteca Sibbald del Royal College of Physicians di Edimburgo sono state raccolti assieme a più di 200 commenti commissionati.
La voce più antica della James Lind Library è un passaggio in scrittura ieratica proveniente da un antico papiro chirurgico egiziano che descriveva come trattare una mandibola slogata. Non tutti i trattamenti sono efficaci come quello descritto in questa scrittura e molto altro materiale presente nella Biblioteca è rilevante anche per le corrette sperimentazioni quando le prove degli effetti del trattamento sono meno ovvie. Già manoscritti in arabico e in latino nel Medioevo alludevano ad alcuni criteri per svolgere corrette sperimentazioni. Ad esempio, nel 9° secolo, Rhazes (al- Razi) ha basato le sue conclusioni circa gli effetti di un trattamento su un confronto tra gruppi di pazienti trattati e non. Tuttavia non prima del 16° secolo i libri stampati hanno cominciato a registrare chiari esempi di sperimentazioni sui trattamenti. Nel 1575, per esempio, il chirurgo militare francese Ambroise Paré ha descritto i suoi esperimenti prospettici controllati sui trattamenti per le ustioni. Otto anni dopo, Bartolomé Hidalgo de Agüero ha raccolto dati a Siviglia, in Spagna, per confrontare i tassi di mortalità per due diversi trattamenti delle ferite. Nel 17° secolo, il medico fiammingo Jan Baptiste van Helmont ha suggerito di tirare a sorte per decidere quali pazienti dovessero essere trattati da medici ortodossi con salasso e spurgo e quali da lui senza questi trattamenti. Francis Bacon, il filosofo inglese fautore dei metodi scientifici, ha richiamato l’attenzione sulla sotto-segnalazione dei risultati di ricerca, un grave problema esistente ancora oggi.
Fu durante il 18° secolo che, prevalentemente, medici britannici hanno cominciato ad applicare i principi scientifici alle sperimentazioni sui trattamenti in maniera coscienziosa. Nel 1723, Thomas Nettleton, un medico in Halifax, ha riportato i risultati di un confronto su dati di mortalità associati al vaiolo naturale con quelli associati alla variolizzazione (un metodo di protezione dal vaiolo), mostrando la maggiore sicurezza di quest’ultimo. Durante il resto del secolo ulteriori ricerche sull’inoculazione hanno stabilito una forte prova per muoversi verso la vaccinazione.
Con l’inizio del 19° secolo, le statistiche che descrivono le malattie, i trattamenti e gli esiti sono stati raccolti dall’esercito britannico e della marina, negli ospedali e dai dispensari pubblici. Anche se dalla analisi e dai rapporti di tanto in tanto emergevano risultati eclatanti di alcuni trattamenti (come, per esempio, la corteccia di china per “febbri intermittenti”), questi rapporti risultavano inadeguati per identificare effetti meno evidenti del trattamento. Divenne gradualmente riconosciuto che le sperimentazioni corrette sui trattamenti dovessero adottare metodi per superare ciò che oggi chiamiamo errori, perché questi potrebbero portare ad avere stime fuorvianti degli effetti del trattamento. Antoine Lavoisier, Benjamin Franklin ed altri hanno utilizzato sperimentazioni in cieco per testare la validità dell’affermazione di Anton Mesmer che gli effetti della cura di malattie erano dovuti a un misterioso “fluido” che chiamò “magnetismo animale”. Alexander Lesassier Hamilton durante la guerra di indipendenza spagnola utilizzò un metodo per generare gruppi di confronto per valutare gli effetti del trattamento sulla febbre.
Un secolo più tardi questa idea è stata utilizzata sempre più nella progettazione delle corrette sperimentazioni. Questa era una caratteristica degli studi clinici controllati effettuati in India da Nasarwanji Hormusji Choksy e Waldemar Haffkine per valutare trattamenti per il colera e la peste; da Johannes Fibiger in Danimarca, William Park in USA, Arnold Netter in Francia e Adolf Bingel in Germania per il siero anti-difterite; e in un’ampia varietà di studi clinici in altri campi. Nel 1920 l’assegnazione alternativa ai gruppi di trattamento a confronto è stata una caratteristica importante di un programma di ricerca a New York e Boston per valutare il trattamento del siero per la polmonite. I ricercatori in questi studi, in particolare Jesse Bullowa, hanno apprezzato la necessità di utilizzare la statistica per stimare l’ampiezza dell’incertezza legata alle stime degli effetti del trattamento. E lui e gli altri hanno usato una sintesi statistica dei dati provenienti da studi simili (ora conosciuta con il termine di meta-analisi) per aumentare le dimensioni del campione disponibili per l’analisi statistica.
Oltre ai trattamenti di siero per la difterite e la polmonite, la prima metà del 20° secolo ha visto l’introduzione di alcuni trattamenti con eclatanti effetti benefici, come gli ormoni per il diabete e l’ipotiroidismo, migliori diete e vitamine per il rachitismo e la pellagra e i sulfamidici per le infezioni da streptococco. Inoltre principi metodologici si sono evoluti negli studi per individuare gli effetti meno eclatanti. Ad esempio, nel Regno Unito, Filippo D’Arcy Hart, Austin Bradford Hill, e Marc Daniels hanno mostrato in studi multicentrici sulla patulina per il comune raffreddore e la streptomicina per la tubercolosi polmonare come nascondere l’assegnazione al trattamento, anche in caso di alternanza o di assegnazione casuale, in modo da evitare pregiudizi tra i partecipanti reclutati, proteggendo così gli studi da potenziali errori di assegnazione.
Ampio consenso sulle caratteristiche necessarie per ridurre gli errori nelle corrette sperimentazioni sui trattamenti sono diventate chiare dal 1960 quando i libri di testo sui metodi degli studi clinici cominciarono ad essere pubblicati. Anche se si è continuato a migliorare i parametri nel disegno dello studio clinico, le caratteristiche fondamentali per ridurne gli errori sono rimaste le stesse per mezzo secolo. Ma nel 1970 un’idea cominciò a farsi largo: per quanto studi ben disegnati potessero ridurre gli errori, tuttavia si facevano troppe analisi statistiche con pochi eventi rispetto alla misura di esito considerata per produrre stime statisticamente affidabili degli effetti del trattamento.
Una risposta a questo problema è stato quello di fare studi molto più grandi. A metà degli anni 1980, il Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto miocardico (GISSI) e lo Studio Internazionale sulla Sopravvivenza all’infarto (ISIS) hanno studiato i trattamenti per infarto del miocardio coinvolgendo tra 10 000 e 20 000 pazienti. L’altro approccio adottato è stato quello di fare un maggiore uso di meta-analisi dei risultati tra studi simili. Questo metodo è stato promosso in particolare da Thomas Chalmers negli Stati Uniti e da Richard Peto nel Regno Unito nel lavoro del gruppo collaborativo sul tumore al seno e nella collaborazione di sperimentatori sugli antiaggreganti, in cui i ricercatori hanno condiviso i loro dati sui pazienti per produrre analisi statisticamente più potenti.
La crescita delle revisioni sistematiche e meta-analisi espone a due minacce. In primo luogo, rivela scarsa qualità metodologica delle evidenze disponibili, sia della ricerca clinica che delle tradizionali revisioni della ricerca. In secondo luogo, espone all’errore dovuto alla mancata pubblicazione dei risultati della ricerca. Queste minacce rappresentano pericoli per i pazienti e gli sforzi per affrontare questi errori si sono intensificate negli ultimi decenni. Questi sforzi includono la registrazione pubblica degli studi, la promozione di standard su come riportare i risultati, le dichiarazioni di conflitti di interesse commerciali e altri, e inoltre una maggiore trasparenza. Un recente risultato metodologicamente importante nell’evoluzione delle corrette sperimentazioni è una revisione sistematica di 46 studi clinici di farmaci anti-influenzali basati su analisi di oltre 160 000 pagine di documenti normativi.
Molto deve ancora essere fatto. Come James Lind ha trovato più di 250 anni fa, continuerà ad esistere una sfida per impostare i risultati della ricerca sui trattamenti “in una luce chiara e corretta”. I pazienti e gli operatori che fanno scelte in sanità non meritano niente di meno. La ricerca può cambiare la vita, e se il compito dell’assistenza sanitaria è quello di fare più bene che male, la necessità di garantire che le sperimentazioni siano fatte, riportate e considerate dai decisori è quanto mai urgente.
Traduzione a cura di Paola Mosconi e Anna Roberto
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS
Per saperne di più
Chalmers I. The development of fair tests of treatments. Lancet. 2014 May 17;383(9930):1713-4.