La ricerca degli ultimi anni ha portato a una nuova concezione biologica dei tumori, basata sull’interazione funzionale tra le cellule tumorali e l’ambiente normale che le circonda (il microambiente tumorale), aprendo la strada a nuove opportunità terapeutiche. Il microambiente tumorale è l’insieme di molecole e cellule normali presenti nella massa tumorale che possono favorirne la crescita e la disseminazione nell’organismo, fornendo alle cellule tumorali sostegno e nutrienti, ma anche stimoli per la crescita nonché protezione dalla risposta immunitaria e dalle terapie.
I vasi sanguigni sono tra le strutture più importanti del microambiente tumorale. Questi vasi, anche se strutturalmente e funzionalmente difettosi, sono necessari ai tumori perché forniscono ossigeno e sostanze nutritive e possono favorire, attraverso diversi meccanismi, la disseminazione dei tumori. Per formare una propria rete di vasi sanguigni, i tumori mettono in atto diverse strategie: una delle principali è il processo di angiogenesi, particolarmente attivo nel carcinoma ovarico, anche se il ruolo di altri processi è attualmente in fase di studio. Il processo di angiogenesi è attivato da stimoli specifici, che portano alla produzione dei fattori angiogenici, tra cui fondamentale è il VEGF (dal nome inglese vascular endothelial growth factor, cioè fattore di crescita dell’endotelio vascolare). In condizioni normali, il fattore di crescita dell’endotelio vascolare e gli altri i fattori angiogenici sono tenuti sotto controllo dall’azione di inibitori fisiologici, quali la trombospondina-1, che ne contrastano l’attività impedendo la formazione incontrollata di vasi. Al contrario, nel tumore sia le cellule tumorali che alcune cellule del microambiente producono alti livelli di fattori angiogenici e bassi livelli di inibitori, portando così alla formazione dei nuovi vasi sanguigni.
Nel carcinoma ovarico il fattore di crescita dell’endotelio vascolare ha anche un’altra azione primaria: aumentando la permeabilità dei vasi sanguigni (cioè promuovendone la fuoriuscita di liquido) contribuisce alla formazione di ascite nella cavità peritoneale, tipica delle fasi più avanzate della malattia. L’accumulo di liquido ascitico a sua volta è associato alla progressione della malattia, resistenza ai chemioterapici e prognosi negativa.
L’angiogenesi tumorale è anche associata alla modulazione della risposta immunitaria. In particolare l’angiogenesi promuove l’immunoevasione, cioè il meccanismo per cui il sistema immunitario non è in grado di attaccare il tumore. Allo stesso tempo, le cellule immunitarie richiamate in sede tumorale, in particolare i macrofagi, contribuiscono a stimolare la neovascolarizzazione.
Le cellule tumorali sono in grado di creare un ambiente immunosoppressivo mediante il rilascio di citochine e di altri fattori, tra cui lo stesso fattore di crescita dell’endotelio vascolare, che sono anche attivi nel modulare lo stato di attivazione delle cellule immunitarie, controllando così la risposta immunitaria al tumore. Il fattore di crescita dell’endotelio vascolare in particolare agisce richiamando alcune cellule chiamate MDCS (Myeloid-Derived Suppressor Cells), che inibiscono l’attività delle cellule T, le principali responsabili del riconoscimento e distruzione delle cellule tumorali.
La formazione di nuovi vasi sanguigni è importante per fornire al tumore i nutrienti e l’ossigeno necessari per far fronte all’aumentato fabbisogno metabolico che sostiene le sue necessità energetiche e proliferative. Studi recenti hanno dimostrato come il metabolismo cellulare svolga un ruolo fondamentale anche nella regolazione della comunicazione tra cellule tumorali e cellule del microambiente, che può avvenire mediante il rilascio di metaboliti, oppure mediante la competizione per gli stessi nutrienti. Ad esempio, le cellule tumorali stimolano il processo dell’angiogenesi attraverso il rilascio di lattato, e al contempo inibiscono la risposta immunitaria impoverendo il microambiente dei nutrienti necessari alla funzionalità dei linfociti T. D’altra parte anche le cellule del microambiente, attraverso segnali metabolici, possono influenzare il comportamento maligno del tumore, aumentandone la metastatizzazione e condizionando la risposta alle terapie. Recenti studi suggeriscono che nel carcinoma ovarico il passaggio ad un metabolismo più ossidativo (OXPHOS in termini tecnici) possa contribuire all’insorgenza della resistenza alla chemioterapia.
Nella pratica
Sulla base delle precedenti osservazioni, il microambiente tumorale emerge come un bersaglio promettente per la terapia del carcinoma dell’ovaio, mirata a bloccare diversi aspetti della malignità di questo tumore. Sono stati sviluppati diversi inibitori dell’angiogenesi, e principalmente inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare. Il capostipite di questi farmaci è il bevacizumab, un anticorpo monoclonale che lega e inibisce il fattore di crescita dell’endotelio vascolar, approvato nel 2018 dagli enti regolatori per la terapia del carcinoma ovarico e da allora entrato nella pratica clinica. Altri farmaci antiangiogenici, tra cui gli inibitori orali delle tirosin chinasi – le vie di segnale attivate nelle cellule dal fattore di crescita dell’endotelio vascolare (tra cui pazopanib, cediranib, sunitinib, sorafenib apatinib) – ma anche inibitori di altri fattori angiogenici (come trebananib, un inibitore di angiopoietina 1 e 2) e anticorpi bispecifici (come navicixizumab) sono attualmente in valutazione in studi clinici.
Gli inibitori dell’angiogenesi hanno ampliato le possibilità terapeutiche per le pazienti con carcinoma ovarico, soprattutto per la loro efficacia se usati in combinazione con altre terapie.
I trattamenti in combinazione permettono infatti di attaccare il tumore su diversi fronti, agendo sui vasi sanguigni e sulle cellule tumorali. Bevacizumab associato a chemioterapici (carboplatino e paclitaxel) viene attualmente usato nella terapia di prima linea. Inoltre, recenti risultati mostrano un significativo beneficio dall’aggiunta dell’inibitore di PARP, olaparib, alla combinazione chemioterapia/bevacizumab.
Studi clinici sono inoltre in corso per valutare l’efficacia di bevacizumab in combinazione con agenti immunoterapici. Uno degli obiettivi di questa strategia è la normalizzazione del microambiente mediante l’azione del bevacizumab e la simultanea stimolazione della risposta immune anti-tumorale mediante immunoterapia. I risultati di questi studi sono attesi con molto interesse.
Dove sta andando la ricerca
Il lavoro dei laboratori dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS in questo ambito è principalmente finalizzato a raggiungere i seguenti obiettivi:
- Studiare il rapporto reciproco tra angiogenesi, risposta immune e metabolismo tumorale in modo da identificare meccanismi o fattori che possano poi essere sviluppati come bersaglio di terapie volte a contrastare la progressione tumorale.
- Sfruttare i cambiamenti metabolici indotti nelle cellule tumorali dalla terapia antiangiogenica al fine di migliorarne l’efficacia e ridurre il fenomeno dell’elusione alla terapia (“escape”). I nostri laboratori sono impegnati nello studio della combinazione di Bevacizumab con un nuovo farmaco che inibisce il metabolismo ossidativo.
- Disegnare nuovi inibitori dell’angiogenesi. I nostri laboratori sono impegnati nello sviluppo di composti terapeutici che riproducano le proprietà dei fattori endogeni antiangiogenici. In laboratorio è stato identificato e caratterizzato un nuovo frammento antiangiogenico della trombospondina-1, un inibitore fisiologico dell’angiogenesi che inibisce l’attività di vari fattori angiogenici tra cui FGF, e sono state sviluppate piccole molecole, mimetiche di questo dominio, che sono ora in esame come possibili inibitori dell’angiogenesi.
- Agire sul microambiente tumorale per migliorare la distribuzione dei farmaci antineoplastici. La particolare struttura del microambiente tumorale rappresenta spesso un ostacolo alla diffusione dei farmaci, che non riescono a penetrare nel tessuto, diffondersi in modo omogeneo e raggiungere le cellule tumorali. Nei nostri laboratori abbiamo dimostrato che il rimodellamento della struttura dei vasi sanguigni tumorali migliora la diffusione di farmaci chemioterapici nel tumore, potenziandone l’efficacia. Proseguendo su questa linea di ricerca, studiamo strategie per agire sul microambiente tumorale e in particolare sui vasi sanguigni (per esempio usando inibitori dell’angiogenesi o sostanze anti-fibrotiche) per migliorare la distribuzione e quindi l’efficacia dei farmaci.
A cura di
Carmen Ghilardi e Giulia Traboletti
Laboratorio Terapia delle Metastasi Tumorali
Laboratorio Microambiente Tumorale
Dipartimento di Oncologia
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS
Aggiornamento Aprile 2023