Per iniziare a conoscere

Il tumore dell’ovaio è un tumore che in genere non dà segni di sé fino a quando non ha raggiunto dimensioni notevoli, rendendo così difficile una diagnosi precoce e, di conseguenza, influenzando pesantemente l’esito delle cure.

Il tumore dell’ovaio è una patologia eterogenea che comprende diverse neoplasie identificate sulla base di caratteristiche istologiche, morfologiche e molecolari. Negli ultimi anni è emerso un nuovo tipo di suddivisione dei carcinomi ovarici basato su studi morfologici e sul profilo di mutazione di questi. I carcinomi vengono suddivisi in tumori di tipo I o tipo II.

I tumori di tipo I comprende carcinomi clinicamente indolenti, che spesso vengono diagnosticati a stadi precoci, confinati all’ovaio, e quindi la loro prognosi è generalmente favorevole.

I tumori di tipo II, al contrario, vengono di frequente diagnosticati a stadi avanzati (III, IV), hanno una crescita rapida, sono molto aggressivi e sono altamente instabili geneticamente.

La tabella riassume le caratteristiche dei tumori di Tipo I e di Tipo II.

Secondo i rapporti annuali della FIGO, Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia, negli stadi iniziali la sopravvivenza a cinque anni delle donne malate di un carcinoma ovarico di tipo I è pari all’85 per cento. A contrario, la prognosi delle donne malate di carcinoma ovarico di tipo II è abbastanza sfavorevole, e la sopravvivenza a 5 anni è di circa il 30%. Ciò è dovuto principalmente alla mancanza di sintomi specifici di questa patologia e alla mancanza di tecniche per una diagnosi precoce della neoplasia negli stadi iniziali. Nella maggior parte dei casi infatti la malattia viene diagnosticata a stadi avanzati con la presenza di metastasi diffuse. La terapia del tumore in stadi avanzati è generalmente l’intervento chirurgico seguito da cicli di chemioterapia. Il tumore dell’ovaio è un tumore che risponde alla chemioterapia, purtroppo però dopo un periodo di remissione di durata variabile, il tumore si ripresenta – in questo caso si parla di recidiva – e diventa più difficile il controllo della malattia perché il tumore diventa sempre meno responsivo a successivi cicli di chemioterapia. Si parla in questo caso di resistenza alla terapia.

Comprendere bene i meccanismi della resistenza alla terapia è di estrema importanza per due motivi:
– se si conoscono i meccanismi è magari possibile prevenirli,
– la conoscenza di questi meccanismi potrebbe portare a sviluppare nuovi farmaci o terapie che li contrastano.
Negli ultimi anni lo studio della biologia dei tumori ha permesso di formulare l’ipotesi dell’esistenza di una cellula staminale del tumore.

Per continuare a conoscere

Cosa sono le cellule staminali?
Che cosa è una cellula staminale tumorali?
Cosa succede nel tumore dell’ovaio?
Ad oggi cosa dicono le ricerche
Da qui al futuro

Cosa sono le cellule staminali?

Le cellule staminali sono cellule “primitive” non specializzate, che sono in grado di dare origine a cellule meno primitive e più differenziate che costituiscono i nostri tessuti e che hanno funzioni diverse. Le cellule staminali sono importanti perché nel momento del bisogno, ad esempio in seguito ad uno specifico danno, possono riprendersi dallo stato di quiete in cui si trovano come congelate e dare nuovamente origine a cellule più differenziate.

Questo è possibile perché, come mostrato nella figura, la cellula può andare incontro ad una divisione asimmetrica che dà origine a due cellule. Una è la copia precisa della cellula staminale e non si dividerà più e rimarrà tranquilla. La seconda cellula ha un destino ben preciso: andrà incontro a numerose divisioni cellulari e differenziazione con una capacità di crescita molto limitata e sostituirà quelle cellule che sono state danneggiate.

Le cellule staminali rappresentano in una certa misura una sorta di riserva: la riserva a cui attingiamo nel caso del bisogno.

Cosa è una cellula staminale tumorale?

La cellula staminale tumorale è una cellula tumorale che ha le caratteristiche che definiscono una cellula staminale normale:

• la capacità di replicarsi in maniera indefinita,
• di dare origine a tante cellule più differenziate che costituiscono la maggior parte della massa tumorale,
• di essere più resistente alla radio-chemioterapia.

Questa teoria ha delle profonde implicazioni non solo per capire le cause dei tumori, ma anche per il loro trattamento. Infatti, se solo una piccola minoranza di cellule è responsabile dello sviluppo e mantenimento della neoplasia, l’obiettivo della terapia deve essere quello di identificarla per essere in grado di sradicarla completamente. Se questa piccola minoranza di cellule, come alcune recenti ricerche sembrerebbero suggerire, ha una diversa sensibilità al trattamento di radioterapia e chemioterapia rispetto alla popolazione non staminale – che rappresenta la maggior parte della massa neoplastica – si potrebbe spiegare l’incapacità degli attuali regimi terapeutici a curare i tumori solidi.
I trattamenti tradizionali quindi colpirebbero prevalentemente cellule in rapida proliferazione, mentre risparmierebbero le cellule staminali tumorali che rappresentano una minoranza. Se però anche una sola di queste cellule staminali sopravvive, la recidiva diventa possibile perché questa cellula ha tutte le potenzialità di dare origine al tumore. Sulla base di quanto detto diventa cruciale l’identificazione di tale popolazione di cellule staminali per poterla caratterizzare dal punto di vista molecolare e cellulare e per identificare le caratteristiche proprie per colpirle e eliminarle selettivamente.

Cosa succede nel tumore dell’ovaio?

Questa teoria è stata dimostrata essere vera per le leucemie e per alcuni tumori solidi, tumore del seno, prostata, glioblastoma.

Per il tumore dell’ovaio esistono prove dell’esistenza di una cellula staminale dell’ovaio, ma le sue caratteristiche non sono ancora completamente definite. Alcuni gruppi hanno riportato l’isolamento di cellule staminali del tumore dell’ovaio, ma non esiste ad oggi una definizione univoca delle stesse. Infatti, i diversi marcatori che sono stati riportati da un gruppo di ricercatori essere in grado di classificare la cellula staminale dell’ovaio erano diversi da quelli riportati da altri ricercatori come riportato nella tabella. Questo suggerirebbe che esistano diverse cellule staminali che sono all’origine dei diversi tumori dell’ovaio o che più marcatori possano definire la stessa cellula.

(Adattata da Lupia e Cavallaro, Molecular Cancer, 2017)

Il laboratorio di Farmacologia Molecolare, unità di riparazione del DNA, dell’Istituto Mario Negri IRCCS ha iniziato circa cinque anni fa numerosi esperimenti per cercare di isolare questa popolazione di cellule partendo da biopsie di tumori grazie alla collaborazione con il reparto di Ginecologia dell’Ospedale Nuovo San Gerardo di Monza. Dopo tanto lavoro si è riuscito a identificare una popolazione cellulare che avesse tutte le caratteristiche tipiche di una cellula staminale. Queste cellule sono state isolate facendole crescere in particolari condizioni di coltura cellulare formando delle sfere, come riportato nella figura sotto.

Ad oggi cosa dicono le ricerche

Grazie a queste ricerche si è riusciti a dimostrare che:

• questa cellula staminale era in grado di formare un tumore se trapiantata in topi immuno-deficienti – cioè privi di immunità e che quindi non rigettano tessuti diversi dai loro – dando origine ad un tumore simile a quello da cui è stata isolata. In particolare si è riusciti a dimostrare che iniettando in questi particolari topi anche un numero molto basso di cellule (10 cellule), queste cellule erano in grado di dare origine ad un tumore
• queste cellule erano in grado di dividersi sia mediante una divisone asimmetrica che mediante una divisione simmetrica. Nella figura è mostrato l’esempio di una piccola sfera (conglomerato di cellule derivanti da un’unica cellula) al cui interno è presente la cellula staminale che è andata incontro ad una divisione asimmetrica, mentre le altre cellule, non colorate, sono cellule che sono andate incontro ad una divisione simmetrica

• queste cellule erano molto più resistenti al trattamento con i farmaci che vengono comunemente utilizzati per la terapia del tumore dell’ovaio in clinica. Sono in corso valutazioni dell’attività di una libreria di circa 300 composti chimici con strutture molto diverse per vedere se esiste qualche composto particolarmente attivo.

I ricercatori inoltre sono andati a studiare in queste cellule la presenza di tutti i possibili marcatori che altri gruppi di ricerca avevano dimostrato essere associati alle cellule staminali del tumore dell’ovaio. Purtroppo ad oggi non si è riusciti a confermare nessuno dei marcatori già descritti, e diversi studi confermano l’eterogeneità dell’espressione di questi marcatori nel cancro ovarico. Tuttavia, durante queste ricerche si è riuscito a dimostrare che queste cellule avevano dei marcatori che potevano caratterizzarle [tecnicamente cioè esprimevano N-vimentina e alcuni fattori trascrizionali, tipici di cellule che sono andate incontro ad un processo chiamato transizione epitelio-mesenchimale (EMT)].

Da qui al futuro

Il processo biologico descritto è molto importante sia nell’embriogenesi – cioè nello sviluppo dell’embrione – che nei tumori. Infatti attraverso questo processo cellule epiteliali – che sono le cellule da cui derivano i tumori epiteliali umani compreso il tumore dell’ovaio – si trasformano in cellule mesenchimali acquisendo la capacità di migrare, spostarsi e andare quindi a colonizzare altre sedi. Questo sembra essere molto importante nel processo di metastatizzazione, che è il processo attraverso il quale cellule tumorali tramite sangue e linfa vanno in altri distretti anatomici, dove si impiantano e danno origine alle metastasi. Il fatto che le cellule staminali dell’ovaio isolate presentino queste caratteristiche rinforza altri dati pubblicati di recente: diverse cellule staminali di altri tipi tumorali hanno un fenotipo – cioè un insieme di caratteri fisici e morfologici – mesenchimale, che sembra essere associata alla capacità di riprodursi indefinitamente e alla resistenza al trattamento chemioterapico. Tutte queste nuove informazioni sono attualmente oggetto di ricerca pre-clinica attraverso i diversi modelli sperimentali (LINK all’articolo) di tumore dell’ovaio che si hanno a disposizione.

Inoltre, le nuove tecniche di ricerca hanno permesso lo sviluppo delle colture dei cosiddetti organoidi (figura sotto), sferoidi che crescono però in una matrice tridimensionale e che meglio rappresentano il tessuto tumorale, in quanto comprenderebbero l’eterogeneità delle diverse popolazioni che fanno parte del tumore (ad esempio, cellule tumorali staminali, cellule tumorali differenziate, cellule del microambiente tumorale). Nel nostro laboratorio si stanno effettuando molti studi per la messa a punto di queste tecniche di coltura e di saggi volti al test di terapie farmacologiche in questi sistemi.

A cura di
Giovanna Damia e Francesca Ricci
Unità di Riparazione del DNA
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Dipartimento di Oncologia
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS

Aggiornamento Giugno 2020