Metabolismo tumorale e nuove strategie terapeutiche per contrastare la resistenza alla terapia

La resistenza alla terapia è un problema ampio e dalle molteplici sfaccettature perché diversi sono i meccanismi molecolari e cellulari coinvolti nella resistenza alla chemioterapia. Tra questi, la plasticità delle cellule tumorali, ossia la capacità di cambiare fenotipo a seconda delle condizioni dell’ambiente tumorale, è uno dei meccanismi proposti essere alla base dell’insorgenza della resistenza alla terapia e, in particolare, la plasticità metabolica, o la riprogrammazione metabolica delle cellule tumorali, sta emergendo come un meccanismo alla base della resistenza e come bersaglio di nuove strategie terapeutiche.

I primi lavori ad evidenziare il legame tra metabolismo e cancro si basavano su studi epidemiologici condotti sul diabete di tipo II: donne con insulino-resistenza, curate cronicamente con metformina, avevano avuto un’incidenza moderatamente elevata di cancro al seno rispetto alle donne che non soffrivano di diabete. La metformina (il farmaco più utilizzato nel trattamento del diabete di tipo II), un farmaco “modulatore del metabolismo”, ha mostrato infatti interessanti effetti antitumorali cellulari e/o sistemici. I primi sono probabilmente mediati dall’inibizione della produzione di ATP mitocondriale e dall’attivazione dell’AMPK cellulare, una proteina coinvolta nell’omeostati energetica cellulare. Gli effetti sistemici si basano principalmente sulla riduzione della glicemia, dell’insulina, di altri fattori di crescita dei livelli plasmatici e sulla lipolisi negli adipociti. È anche descritto che la metformina ha un effetto antitumorale immuno-mediato, stimolando le funzioni delle cellule T CD8⁺ che portano alla regressione del tumore. Nonostante solide prove precliniche e cliniche, i meccanismi dell’effetto antitumorale della metformina associata ad altri farmaci o trattamenti deve ancora essere chiarito.

Il regime alimentare è diventato di grande interesse negli ultimi anni come fattore rischio nello sviluppo di diverse malattie, compreso il cancro. In generale, è ampiamente riconosciuto che scelte alimentari sane rispetto a quelle che portano a sovrappeso e obesità riducono il rischio di cancro. L’utilizzo di particolari regimi dietetici associati a trattamenti farmacologici ha dimostrato risultati promettenti in diversi tipi di cancro. Tra i vantaggi nell’utilizzare un intervento dietetico c’è la possibilità di ottenere un effetto sinergico con terapie farmacologiche standard, a costi contenuti, anche se la sua uniformazione potrebbe essere difficile e la sua efficacia limitata solo a particolari gruppi di pazienti. Tuttavia, diversi lavori stanno dimostrando la fattibilità di questo approccio. In un recente lavoro, l’applicazione di una dieta mima digiuno combinata con la terapia ormonale ha mostrato regressioni tumorali di lunga durata nelle pazienti con tumori al seno positivi ai recettori ormonali e ha ripristinato la resistenza acquisita al trattamento nei modelli di xenotrapianto cellulare e derivati dal paziente (Patient derived xenografts – PDX). Inoltre, la combinazione di ipoglicemia indotta da un digiuno a intermittenza e il contemporaneo trattamento con metformina era in grado di compromettere il metabolismo del tumore e determinare un forte effetto antitumorale. L’uso di diete a restrizione calorica (riduzione cronica del 20-30% dell’apporto energetico rispetto all’apporto calorico standard) o a restrizione di carboidrati/chetogeniche (calorie normali, alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati, rapporto 4:1) sono altri approcci alternativi in ​​fase di studio. La dieta chetogenica potrebbe esercitare ulteriori effetti antitumorali attraverso l’ossidazione degli acidi grassi e la generazione di chetoni. Anche la privazione di specifici aminoacidi (es. metionina, serina), che possono causare stress metabolico specifico e compromettere la crescita del tumore, è attualmente studiata come una strategia promettente per superare la resistenza alla terapia.

Lo sfruttamento delle vulnerabilità metaboliche del tumore sia farmacologicamente sia utilizzando diete specifiche in combinazione con la chemioterapia standard ha anche un forte razionale biologico nel carcinoma ovarico. Le dis-regolazioni metaboliche sono specificamente associate alla resistenza al platino nei modelli ovarici preclinici, con alterazioni nelle vie metaboliche che coinvolgono lipidi e aminoacidi (cisteina e metionina sono i più colpiti), carboidrati e nucleotidi. L’uso di metformina in combinazione con la chemioterapia è stato studiato nel carcinoma ovarico da diversi gruppi, incluso il nostro.

Nel Laboratorio di Oncologia Ginecologica Preclinica abbiamo isolato e caratterizzato più di 60 modelli di Xenotrapianti Derivati ​​da Paziente. Questi modelli sono stati fondamentali per studiare la resistenza alla terapia a base di platino, che si riscontra spesso nella pratica clinica dopo una iniziale buona risposta alla chemioterapia a base di platino.

I nostri studi suggeriscono che:

• l’insorgenza della resistenza alla terapia è associata a un rimodellamento del metabolismo cellulare;
• l’associazione della chemioterapia (terapia a base di platino) con un farmaco che interferisce con il metabolismo (metformina) è in grado di bloccare e di ritardare lo sviluppo della resistenza al trattamento.

Studi in corso e futuri sono focalizzati sullo studio dei meccanismi alla base dell’effetto antitumorale della combinazione della chemioterapia e metformina. Inoltre, verrà approfondita la possibilità di sfruttare il rimodellamento del metabolismo tumorale combinando trattamenti che interferiscono con il metabolismo cellulare (ad esempio un regime alimentare particolare come restrizione calorica e/o trattamento farmacologico) con la chemioterapia, allo scopo di interferire con la resistenza o quantomeno di ritardarne l’insorgenza.

I risultati del progetto getteranno le basi per una rapida traduzione clinica dei nuovi approcci terapeutici attivi nella chemioterapia delle pazienti affette da cancro ovarico, sia in seguito al trattamento effettuato dopo l’atto terapeutico principale sia nel caso di manifestazione di recidiva resistente.

A cura di

Giovanna Damia e Francesca Ricci

Unità di Riparazione del DNA

Laboratorio di Farmacologia Molecolare

Dipartimento di Oncologia

Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS

Aggiornamento Giugno 2023