Dopo diverse News sullo sviluppo in clinica di nuovi approcci terapeutici (sia farmacologici che chirurgici) in grado di migliorare la terapia e la cura dei tumori ovarici, si riprende il tema sulla conoscenza della biologia dei tumori ovarici ed in particolar modo dei meccanismi molecolari che stanno alla base del processo di trasformazione tumorale.
Come più volte accennato in passato, anche se non è ancora ben chiaro quale sia il tessuto epiteliale da cui si sviluppa il tumore ovarico sieroso ad alto grado, molti indizi suggeriscono che la sede primaria si trovi a livello delle tube di Falloppio dove alcune cellule epiteliali iniziano un processo di trasformazione tumorale per poi, una volta cresciute, staccarsi dalla loro sede e gocciolare all’interno della cavità peritoneale formando metastasi in aree anatomiche diverse, tra cui la superficie ovarica.
Di questo complicato processo si conosce solo che la mutazione nel gene TP53 è uno, se non il primo, degli eventi molecolari che danno inizio alla trasformazione neoplastica.
Quali le novità?
Sulla rivista internazionale Nature Communication un team multidisciplinare di ricercatori, composto da biologi, clinici, patologi, chirurgi, e bioinformatici ha pubblicato un lavoro scientifico che amplia le nostre attuali conoscenze sui meccanismi molecolari che contribuiscono a far acquisire alle cellule delle tube le caratteristiche di malignità. Oltre alle mutazioni di TP53, i ricercatori hanno chiarito il ruolo di un piccolo RNA non codificante, miR-181-a, la cui alterata espressione innesca tutta una serie di alterazioni genomiche e funzionali responsabili del processo di trasformazione tumorale.
Cosa fa miR-181-a?
I microRNA, o più semplicemente miRNA, come già detto in passato sono delle piccole molecole di RNA, della lunghezza di 20-25 paia di basi che non codificano per alcuna proteina ma hanno un importante funzione regolatoria all’interno della cellula. Proprio per questo, se alterati nei loro livelli di espressione possono avere degli effetti a cascata su molteplici sistemi di regolazione cellulare. Potremmo definire i miRNA come degli “hub” regolatori. In particolare, miR-181-a è’ stato definito come un “onco-miR”, cioè un miRNA che se aumentato nei suoi livelli di espressione ha il potere di conferire caratteristiche di malignità e resistenza alle cellule. Lavori precedenti, fatti sempre dagli stessi gruppi di ricercatori, avevano dimostrato che cellule tumorali con alti livelli di miR-181-a, sono resistenti alla terapia con platino e sono favorite nel loro processo di metastatizzazione.
Quale è il contributo dello studio?
Lo studio ha aggiunto un nuovo tassello nella conoscenza delle caratteristiche di malignità di miR-181-a, dimostrando che questa piccola molecola di RNA è in grado di controllore non solo la biologia delle cellule tumorali ma anche di quelle normali. Infatti, usando approcci integrati di biologia molecolare, cellulare e di “ingegneria genetica”, su modelli in vitro e in vivo e infine su biopsie di pazienti, i ricercatori hanno dimostrato che se aumentiamo i livelli di miR-181-a nelle cellule epiteliali normali delle fimbrie si hanno due importanti conseguenze. Primo, le cellule non sono più in grado di controllare il ciclo cellulare e quindi accumulano in modo esponenziale alterazioni cromosomiche. Secondo, alti livelli di miR-181-a, alterano dei particolari circuiti cellulari che “nascondono” le cellule in via di trasformazione alla sorveglianza del nostro sistema immunitario. In pratica miR-181-a crea un ambiente immuno-soppressivo permettendo alle cellule trasformate di poter crescere liberamente e di espandersi.
Per concludere, o meglio per andare avanti
Questi studi, definiti come studi di base, sono estremamente importanti perché permettono di acquisire conoscenze importanti sulla biologia molecolare del tumore e sui meccanismi che spingono la cellula normale a trasformarsi in cellula tumorale. Anche se oggi non si riesce a vederne la diretta applicazione clinica non va dimenticato che queste conoscenze sono un tassello importantissimo per poter un domani pianificare nuovi trattamenti o nuovi approcci di diagnosi precoce. Questi anni di emergenza sanitaria stanno dimostrando che se volgiamo migliorare la terapia e la cura delle malattie, la medicina ha bisogno di conoscenze certe, dimostrabili e riproducibili, cioè che siano universali e da tutti condivise. E questo si può ottenere solo attraverso un rigido e controllato processo di generazione di dati.
Sergio Marchini
Head, Molecular Pharmacology Lab
IRCCS, Humanitas Research Hospital, Milano
Per saperne di più
Knarr M, Avelar RA, Sekhar SC et al. miR-181a initiates and perpetuates oncogenic transformation through the regulation of innate immune signaling. Nat Commun 2020; 11: 3231 https://doi.org/10.1038/s41467-020-17030-w