La quota di spesa destinata ai farmaci oncologici è in costante aumento e si stima che la loro spesa globale aumenterà da 167 miliardi di dollari (155 miliardi di euro) nel 2020 a 269 miliardi di dollari (249 miliardi di euro) nel 2025. Ciò è dovuto soprattutto al costante aumento di farmaci innovativi che arrivano sul mercato con prezzi elevati, giustificati dalla necessità di recuperare le spese di ricerca e sviluppo e dal valore aggiunto che questi farmaci intendono fornire ai pazienti. Tuttavia, continua a essere vivace il dibattito sulla giustificazione dei prezzi e sul valore – o beneficio aggiunto – che questi farmaci effettivamente forniscono ai pazienti.
Chi valuta il valore aggiunto di un farmaco?
A occuparsi della valutazione dei benefici aggiunti di un nuovo farmaco, rispetto a quelli già presenti nel mercato per una determinata patologia, sono principalmente gli enti preposti alla Health Technology Assessment (HTA), il cui scopo è quello di fornire ai decisori documenti e materiali informativi sulle nuove tecnologie sanitarie al fine di garantire che le risorse sempre più limitate dei Servizi sanitari siano utilizzate in modo efficiente ed efficace. I documenti prodotti comprendono la valutazione sui benefici aggiuntivi di un nuovo farmaco, che rappresenta un importantissimo strumento per determinare il valore complessivo del farmaco stesso, ma anche documenti informativi rivolti ai medici al fine di indirizzare la pratica clinica e documenti tecnici rivolti alle agenzie regolatorie nazionali con lo scopo di guidare le decisioni relative alla rimborsabilità dei farmaci.
Un annoso problema
La letteratura scientifica riporta che sempre più spesso i farmaci oncologici vengono approvati sulla base di prove poco solide e complete, come quelle ottenute da studi non randomizzati o a braccio singolo, oppure basate solo su endpoint surrogati, che non rappresentano direttamente un beneficio clinico ma potrebbero soltanto prevederlo. Per esempio, Naci e colleghi hanno rilevato che 13 (24%) dei 54 studi pilota a sostegno di 32 nuovi farmaci oncologici approvati dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) tra il 2014 e il 2016 erano studi non randomizzati o a braccio singolo. Questo approccio porta a una sostanziale incertezza nel momento in cui vengono prese le decisioni sulla rimborsabilità dei farmaci, rendendo difficili le valutazioni dei benefici aggiunti. Pertanto cresce la preoccupazione che, con l’aumento dei percorsi di approvazione accelerati e delle conseguenti difficoltà nella valutazione dei benefici aggiunti, gli incentivi all’interno del mercato farmaceutico non siano in linea con gli interessi dei pazienti, e cioè a un accesso rapido e sostenibile a nuovi farmaci che forniscono dei benefici clinici reali.
Lo studio
Su queste basi nasce il lavoro di Brinkhuis e colleghi, uno studio di coorte retrospettivo, con lo scopo di analizzare i benefici aggiuntivi dei farmaci oncologici approvati dall’EMA tra il 1995 e il 2020, valutare i ricavi cumulativi corrispondenti rispetto ai costi stimati di ricerca e sviluppo ed esplorare l’associazione tra benefici aggiuntivi e ricavi. Inoltre, questo studio ha valutato eventuali discrepanze nei benefici aggiuntivi o nei ricavi che emergono dai vari percorsi di approvazione dell’EMA: autorizzazione all’immissione in commercio standard, autorizzazione condizionata e autorizzazione in circostanze eccezionali. Nello specifico, il beneficio aggiuntivo è stato stabilito utilizzando le valutazioni pubblicate da sette organizzazioni: enti HTA di Stati Uniti, Francia, Germania e Italia, due società di oncologia medica e un bollettino sui farmaci. Tutte le valutazioni recuperate sono state ricategorizzate utilizzando una scala di classificazione a quattro punti per indicare un beneficio aggiunto come negativo o non quantificabile, minore, sostanziale o maggiore. I dati sui ricavi sono stati estratti da relazioni finanziarie disponibili al pubblico e confrontati con le stime pubblicate dei costi di ricerca e sviluppo. Infine, è stata valutata l’associazione tra benefici aggiunti e ricavi.
I risultati dello studio
Nel periodo che va dal 1995 al 2020 risultano 1.765 farmaci nel rapporto di valutazione pubblico europeo dell’EMA, di cui 156 oncologici. Rispetto a questi, sono stati valutati 131 farmaci che avevano 166 indicazioni per i loro benefici aggiunti, ottenendo per questi un totale di 458 valutazioni. Di queste ultime, 189 (41%) valutazioni sui benefici aggiunti sono risultate essere negative o non quantificabili. È inoltre emerso che:
- un totale di 50 farmaci su 55 (91%) ha recuperato i costi di ricerca e sviluppo entro otto anni, nonostante la mediana di recupero si sia attestata intorno ai tre anni;
- i farmaci con una valutazione più elevata dei benefici aggiunti hanno generalmente avuto ricavi maggiori;
- le valutazioni negative o non quantificabili dei benefici aggiunti erano più frequenti per le autorizzazioni all’immissione in commercio condizionate e per le autorizzazioni in circostanze eccezionali, rispetto alle autorizzazioni all’immissione in commercio standard.
Infine, questo studio ha evidenziato come le autorizzazioni all’immissione in commercio condizionate abbiano di fatto generato dei ricavi inferiori e richiesto più tempo per compensare i costi di ricerca e sviluppo rispetto alle autorizzazioni all’immissione in commercio standard (quattro anni rispetto a tre anni).
In conclusione
Questo studio ha dimostrato che i farmaci oncologici immessi nel mercato spesso rivelano un beneficio aggiuntivo negativo o non quantificabile. Questo dato emerge particolarmente dalle valutazioni di farmaci approvati attraverso percorsi accelerati che di norma sono destinati a farmaci molto promettenti nelle varie fasi sperimentali. Allo stesso tempo, però, questi percorsi accelerati sono associati a una mancanza intrinseca di prove esaurienti relative al beneficio aggiunto che questi farmaci potrebbero portare ai pazienti, e questo indica un marcato disallineamento tra le politiche regolatorie e di rimborso e i bisogni e gli interessi dei pazienti. Inoltre, nonostante i farmaci oncologici con livelli più elevati di benefici aggiunti tendano a generare ricavi più elevati rispetto ai farmaci con minori benefici aggiuntivi, questi ultimi sono spesso in grado di recuperare i costi di ricerca e sviluppo stimati entro pochi anni, portando di fatto le aziende farmaceutiche a tentare comunque la strada dell’autorizzazione in condizioni eccezionali, consapevoli del fatto che, seppure più lentamente, recupereranno il costo iniziale di sviluppo del farmaco.
Pertanto è fondamentale che i responsabili politici e i decisori valutino attentamente se gli attuali incentivi normativi e di rimborso siano strutturati in modo adeguato per promuovere e facilitare lo sviluppo di farmaci più efficaci, o comunque con dei valori aggiunti rispetto a quelli già presenti in mercato, per i pazienti e per le loro necessità.
Pasquale Paletta
Ricercatore, Laboratorio di Ricerca per il Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS
Per saperne di più:
Brinkhuis F, Goettsch WG, Mantel-Teeuwisse AK, Bloem LT. Added benefit and revenues of oncology drugs approved by the European Medicines Agency between 1995 and 2020: retrospective cohort study. BMJ. 2024 Feb 28;384:e077391. doi: 10.1136/bmj-2023-077391. PMID: 38418086; PMCID: PMC10899806.
Naci H, Davis C, Savović J, Higgins JPT, Sterne JAC, Gyawali B, Romo-Sandoval X, Handley N, Booth CM. Design characteristics, risk of bias, and reporting of randomised controlled trials supporting approvals of cancer drugs by European Medicines Agency, 2014-16: cross sectional analysis. BMJ. 2019 Sep 18;366:l5221. doi: 10.1136/bmj.l5221. PMID: 31533922; PMCID: PMC6749182.