In questo articolo si riporta un lavoro scientifico pubblicato sulla rivista Genome Medicine (1) in cui attraverso l’analisi del profilo di metilazione del DNA sono state analizzate alcune caratteristiche biologiche del tumore epiteliale maligno dell’ovaio sieroso ad alto grado. L’analisi dei profili di metilazione del DNA è una nuova frontiera della ricerca biomedica e si è visto che in diverse patologie, tra cui i tumori, anomalie in questi meccanismi hanno delle ricadute sull’evoluzione della malattia e sulla prognosi dei pazienti.
Attraverso alcune semplici domande si riportano i contenuti salienti del lavoro e si discute la rilevanza scientifica.
Che cosa è la metilazione?
Si continua a porre l’attenzione sui difetti nella funzione del DNA dovuti a mutazioni, cioè a sequenze del DNA che sono alterate nella loro sequenza o nella loro struttura, ma non si è mai analizzato e discusso tutta una altra serie di modificazioni nella funzione del DNA che non sono legate alla sequenza del DNA e per questo vanno sotto il nome di modificazioni “epigenetiche”. Il DNA è una molecola estremamente dinamica che durante la vita della cellula subisce tutta una serie di modificazioni chimiche che gli permettono di svolgere le sue funzioni principali quali quella di essere letto, tradotto in proteine oppure essere duplicato. Perché questi processi possano avvenire in modo regolare e controllato nel tempo, il DNA deve essere “ricoperto” da alcuni segnali chimici che segnalano, ad esempio, le regioni che devono essere trascritte e tradotte in proteina, oppure che impedisce ad altre regioni genetiche di poter funzionare. Uno di questi meccanismi epigenetici è appunto la metilazione del DNA. In breve, il DNA viene “rivestito” da particolari gruppi chimici (i gruppi metilici) che, in virtù delle loro proprietà chimico-fisiche hanno il compito di facilitare o rendere più difficile l’apertura della doppia elica del DNA così da favorire la trascrizione. La metilazione non è omogenea sulla catena del DNA ma interessa aree del genoma diverse a seconda della funzione. In condizioni fisiologiche, la metilazione rappresenta un sistema di regolazione della funzione del DNA che dipende dal tessuto in cui si trova la cellula e dal particolare periodo dello sviluppo dell’organismo. Nella specie umana, un esempio classico è quello delle cellule dei tessuti di sesso femminile in cui l’intera inattivazione di uno dei due uno dei due cromosomi X avviene proprio ad opera di una iper-metilazione. La metilazione è un processo importantissimo a livello fisiologico che gioca un ruolo importante fin dalle fasi inziali dell’embrione e definisce la funzione dei vari tessuti.
Che ruolo ha la metilazione nell’insorgenza dei tumori?
La metilazione è un processo finemente regolato perché consente l’attivazione dei processi trascrizionali che favoriscono il differenziamento cellulare. Solo negli ultimi anni, grazie al recente sviluppo delle tecniche di sequenziamento del DNA è stato possibile indagare a fondo il ruolo che i difetti nel processo di metilazione del DNA hanno sullo sviluppo dei tumori. I dati raccolti oggi in letteratura evidenziano che l’alterazione dei meccanismi di metilazione del DNA sono tra i primi eventi molecolari responsabili del processo di trasformazione neoplastica e che questi difetti tendono ad accumularsi progressivamente durante la progressione della malignità. Il dato più interessante è che la cellula tumorale, anche quando ha raggiunto un alto grado di malignità, mantiene sempre nel suo genoma alcuni tratti di metilazione del DNA che ricordano quello delle cellule “normali” da cui si sono generate e dove si sono innescati i processi di trasformazione tumorali. La metilazione rappresenta una sorta di marchio di origine di ogni singola cellula tumorale.
Quali scoperte sono descritte nel lavoro?
L’origine del tumore epiteliale maligno dell’ovaio sieroso ad alto grado è ancora dubbia e si pensa che possa originare sia dalle cellule epiteliali delle fimbrie (origine tubarica) sia dalle cellule epiteliali che ricoprono la superficie dell’ovaio (origine ovarica). Utilizzando tecniche di sequenziamento per l’analisi dei profili di metilazione del DNA, gli autori dell’articolo hanno scoperto che dietro la singola definizione di tumore sieroso ad alto grado esistono almeno due diversi sottotipi con origini embriologiche diverse. In breve, esistono due distinte sedi di origine per lo stesso tipo istologico. Un tipo, il più comune in quanto rappresenta circa il 75% dei casi analizzati, ha origine dalle fimbrie, in quanto il profilo di metilazione di questi tumori è sovrapponibile a quello che si rintraccia a livello delle fimbrie. Un secondo tipo, che rappresenta il 25% dei tumori dell’ovaio sierosi ad alto grado, ha un profilo di metilazione sovrapponibile a quello delle cellule epiteliali della superficie dell’ovaio.
Che conseguenze hanno queste conoscenza sulla clinica?
Gli autori hanno scoperto che la diversa origine ha un impatto sul comportamento clinico della malattia. I tumori sierosi ad alto grado che derivano direttamente dall’ovaio hanno un comportamento più maligno rispetto a quelli che hanno una origine tubarica. Tendono a metastatizzare più velocemente, rispondono meno alla prima linea di chemioterapia e sopravvivono per un tempo minore.
Conclusioni
Questo studio pioneristico è la dimostrazione che le nostre attuali conoscenze sui tumori ovarici sono molto imprecise e imperfette e quindi sempre di più devono essere sostenuti gli sforzi che vanno nella direzione di una maggior conoscenza della biologia del tumore e dei meccanismi molecolari che ne hanno alterato la funzione. Solo così si potrà, in un tempo speriamo ragionevole, sfruttare questo bagaglio di conoscenze per migliorare non solo l’armamentario terapeutico ma anche usare meglio i farmaci a nostra disposizione.
Sergio Marchini
Head, Molecular Pharmacology Lab
IRCCS, Humanitas Research Hospital, Milano
Per saperne di più
Pietro Lo Riso et al. A cell-of-origin epigenetic tracer reveals clinically distinct subtypes of high-grade serous ovarian cancer. Genome Medicine 2020;12:94. doi: 10.1186/s13073-020-00786-7.