Il DNA è una molecola fondamentale per la sopravvivenza delle cellule e per questo esiste un complesso sistema di difesa, conservato lungo tutta la scala zoologica, deputato alla salvaguardia e integrità delle informazioni molecolari in essa contenute. Questi sistemi di difesa, che vanno sotto il nome generico di sistemi di “riparazione del DNA” (DDR) garantiscono che l’informazione genetica sia trasmessa intatta alle cellule figlie. Da anni sappiamo che nella maggior parte dei tumori questi sistemi di difesa sono difettosi e questo garantisce alle cellule tumorali di crescere e di proliferare, accumulando tutta una serie di danni nel proprio genoma che se non riparati, sono trasmessi alle cellule figlie. In breve, se il DDR non è funzionante, la cellula è più facilitata nel suo percorso di trasformazione neoplastica.
Oltre ad essere una caratteristica del percorso di trasformazione tumorale gli studi e le ricerche degli ultimi anni hanno anche dimostrato che questi difetti nei sistemi di “riparazione del DNA” possono essere sfruttati dal punto di vista terapeutico. Nei tumori ovarici, principalmente nei sierosi ad alto grado, gli studi clinici hanno dimostrato che le pazienti con difetti congeniti nei geni BRCA1/2 (due geni dei sistemi DDR coinvolti nella riparazione ad alta fedeltà del DNA, detto sistema di ricombinazione omologa riconosciuto nella sigla HR) avevano una ottima sensibilità al platino e ai PARP inibitori. Studi successivi hanno dimostrato che nei tumori ovarici sierosi ad alto grado, i difetti nei geni che fanno parte del meccanismo di HR sono molto frequenti e circa il 50% delle pazienti hanno un tumore ovarico con questo tipo di alterazione (definiti pazienti HRD, dall’inglese “HR defective”)
Poiché un tumore ovarico sieroso ad alto grado di tipo “HRD” è più sensibile ad una particolare terapia, l’obiettivo principale era quello di capire quale test molecolare poter sviluppare per intercettare correttamente questa caratteristica biologica e selezionare in modo corretto quelle pazienti che possono beneficiare di questa terapia e quali invece non avrebbero avuto alcun giovamento. Gli studi degli ultimi anni hanno dimostrato che se durante il suo percorso di trasformazione neoplastica la cellula ha avuto un difetto nel pathway HR, allora resta nel suo genoma un marchio indelebile, detto cicatrice genomica (“genomic scar”) che può essere rilevata attraverso un’analisi del suo DNA e questo rende la paziente eleggibile per la terapia in prima linea con farmaci PARP inibitori.
I brillanti risultati ottenuti negli studi clinici sull’utilizzo dei PARP inibitori nelle pazienti selezionate in base alla cicatrice genomica hanno generato una serie di domande su quanto questo tipo di analisi fosse esportabile anche ad altri tumori e se questa strategia potesse essere utilizzata anche in altre patologie, come ad esempio il tumore al seno, la prostata e il pancreas, in cui si hanno evidenze di difetti in geni coinvolti nel funzionamento del pathway HR. Un lavoro recentemente pubblicato sulla rivista americana Precision Oncology ha provato a capire quanto sia diffusa la presenza della “cicatrice genomica” e se i parametri utilizzati negli studi clinici per i tumori ovarici fossero esportabili anche ad altri tumori. Questo permetterebbe di estendere il paradigma dei PARP inibitori anche in altri tumori oltre a quello ovarico.
Quali caratteristiche ha il lavoro?
Una caratteristica importante del lavoro è che le analisi riportate sono state fatte sui dati genomici ottenuti da oltre 8.800 biopsie tumorali, rappresentative di circa 30 diversi tipi di tumori. I dati presentati nel lavoro non sono stati generati ex novo, ma sono invece stati scaricati dal TCGAtlas, un consorzio multicentrico internazionale che negli ultimi 20 anni circa ha generato e conservato i dati genomici della maggior parte di tumori umani creando una vera e propria enciclopedia molecolare (un atlante, per essere precisi) che grazie ai continui sviluppi della bioinformatica può essere continuamente consultato ed interrogato con nuovi sistemi di analisi. Il TCGAtlas è una fonte inesauribile di informazioni disponibile all’intera comunità scientifica, votato al progresso della scienza e della conoscenza.
Quali risultati sono derivati dal lavoro?
Nonostante la sua complessità, il lavoro fornisce due importanti conclusioni che possono essere così riassunte: 1) viene dimostrato scientificamente che la “cicatrice genomica” è un parametro biologico traversale ai diversi tumori. Questo vuol dire che nei prossimi anni questa caratteristica biologica dei tumori acquisterà un ruolo sempre maggiore dal punto di vista terapeutico, aiutandoci a predire quali pazienti sono eleggibili per la terapia con i PARP inibitori e quali pazienti sarebbe più opportuno trattare con altri protocolli terapeutici. 2) Lo studio ha dimostrato che i parametri del test per misurare la “cicatrice genomica” non sono universali ma devono essere declinati, ottimizzati, a seconda dei vari tipi tumorali. Ogni tipo tumorale ha infatti delle caratteristiche biologiche intrinseche che influenzano i parametri di sensibilità del saggio.
In conclusione, i dati pubblicati in questo lavoro confermano che, nonostante la marcata eterogeneità molecolare, è possibile identificare nei tumori umani delle caratteristiche biologiche, delle fragilità, che possono essere sfruttate dal punto di vista terapeutico. Lo sforzo della ricerca nei prossimi anni sarà proprio finalizzato a definire per ogni tipo di tumore i parametri molecolari che migliorano il valore predittivo del test.
Sergio Marchini
Head, Molecular Pharmacology Lab
IRCCS, Humanitas Research Hospital, Milano
Per saperne di più
Rempe E., et al. Pan-cancer analysis of genomic scar patters caused by homologous repair deficiency (HRD). Precison Oncology 2022, 6; 36. https://doi.org/10.1038/s41698-022-00276-6.