L’avvento della immunoterapia ha dato non solo dei risultati clinici importanti, ma ha progressivamente spostato l’attenzione dei ricercatori dallo studio della sola cellula tumorale a quello delle cellule non tumorali che circondano la cellula tumorale stessa e che sono comunemente note con il termine di microambiente tumorale (Tumor MicroEnvironment – TME). Il tumore oggi non è visto più solo come una sola massa di cellule tumorali, bensì come un “ecosistema”, cioè come una colonia di cellule, tumorali e non, che coesistono, si sviluppano e si influenzano reciprocamente. Per sviluppare nuove e più efficaci terapie in oncologia è necessario conoscere e colpire bersagli molecolari presenti non solo sulla cellula tumorale, ma anche nelle cellule non tumorali che le circondano e che ne favoriscono la crescita e la proliferazione. Nell’ultimo numero della rivista scientifica “Cancer Research” è stato pubblicato uno studio sul ruolo che il microambiente tumorale ha nel favorire la sopravvivenza a lungo termine delle pazienti con tumore ovarico.
Qual è il problema clinico?
Il carcinoma ovarico sieroso di alto grado (High-grade Serous Ovarian Cancer – HGSOC) è il sottotipo più diffuso tra i carcinomi ovarici e la maggior parte delle pazienti non sopravvive più di 5 anni dalla diagnosi. Tuttavia, per ragioni spesso sfuggenti, circa il 15% delle donne con carcinoma ovarico sieroso di alto grado in stadio avanzato sopravvive più di 10 anni dalla diagnosi. Queste pazienti sono definite “sopravviventi a lungo”. Una comprensione delle basi biologiche della sopravvivenza a lungo termine del carcinoma ovarico sieroso di alto grado può chiarire nuovi fattori prognostici e migliorare gli obiettivi per il trattamento. Le analisi passate, concentrate solo sulle caratteristiche clinico-patologiche di queste donne e sui profili genetici dei loro tumori, non hanno dato una chiara e unificante spiegazione per la loro maggiore longevità. In questo numero di Cancer Research, Ferri-Borgogno e colleghi hanno confrontato il ruolo del microambiente tumorale in campioni bioptici di pazienti sopravvissute sia a lungo che a breve termine, utilizzando le più recenti tecniche di biologia molecolare quali la trascrittomica spaziale e il sequenziamento dell’RNA a singola cellula. In breve, queste due tecniche permettono di caratterizzare le diverse popolazioni cellulari (sequenziamento dell’RNA a singola cellula) e definire le aree del tumore in cui sono presenti e le loro possibili interconnessioni (trascrittomica spaziale).
Quali caratteristiche ha l’articolo?
Uno dei punti di forza di questo articolo è la sua esplorazione approfondita del microambiente tumorale, mettendo in luce il suo ruolo cruciale nella progressione del cancro ovarico e nella risposta al trattamento.
Gli autori analizzano i vari componenti del microambiente, tra cui cellule immunitarie, fibroblasti, cellule endoteliali e matrice extracellulare, e definiscono come questi componenti contribuiscono alla crescita e alla metastasi del tumore. Gli autori sottolineano inoltre l’importanza del microambiente tumorale nel “nascondere” le cellule tumorali alla sorveglianza immunitaria e mediare la resistenza al trattamento. L’articolo sottolinea ulteriormente l’importanza di comprendere non solo l’eterogeneità delle cellule tumorali, ma anche quella del microambiente tumorale. Gli autori infatti discutono il concetto di evoluzione clonale e come distinte sottopopolazioni di cellule tumorali possono coesistere all’interno dello stesso tumore. Questa eterogeneità influenza in modo peculiare le caratteristiche delle cellule del microambiente tumorale, aggiungendo un ulteriore livello di complessità alla comprensione dei meccanismi molecolari che guidano la crescita e la progressione tumorale.
Quali sono le principali scoperte?
I dati presentati in questo lavoro dimostrano che, nei tumori carcinoma ovarico sieroso di alto grado, peculiari popolazioni di fibroblasti associati al cancro (CAF) presenti nel microambiente tumorale svolgono ruoli diversi nel sostenere il fenotipo maligno delle cellule tumorali ovariche. Una maggiore densità di fibroblasti associati al cancro, in particolare quelli caratterizzati dai tre marcatori SMA+/VIM+/PDGFR+, sono associati a minore infiltrazione immunitaria del tumore e caratterizzati da una prognosi peggiore. Questi risultati suggeriscono che, nelle pazienti con prognosi peggiore la massiccia presenza di queste popolazioni di fibroblasti associati al cancro nel microambiente tumorale sono in grado di promuovere in modo più efficace la proliferazione tumorale, la staminalità e la chemioresistenza.
Conclusione
Questo lavoro fornisce una risorsa preziosa per ricercatori e medici che vogliono approfondire la loro comprensione della complessa interazione tra le cellule tumorali e il loro microambiente circostante, con l’obiettivo finale di migliorare la sopravvivenza a lungo termine delle pazienti con tumore ovarico sieroso ad alto grado.
Sergio Marchini
Head, Molecular Pharmacology Lab
IRCCS, Humanitas Research Hospital, Milano
Per saperne di più:
Ferri-Borgogno S, Zhu Y, Sheng J, et al. Spatial Transcriptomics Depict Ligand-Receptor Cross-talk Heterogeneity at the Tumor-Stroma Interface in Long-Term Ovarian Cancer Survivors. Cancer Res. 2023;83(9):1503-1516. doi:10.1158/0008-5472.CAN-22-1821